Onpattro zeigt 1,5 Jahre lang Vorteile in der ATTR-Kardiomyopathie-Studie

Es wurde festgestellt, dass eine Therapie das Fortschreiten der Behinderung bei Menschen mit ATTR-CM verlangsamt

von Marisa Wexler, MS | 5. Juni 2023

Die 1,5-jährige Behandlung mit Onpattro (Patisiran) führt zu einer nachhaltigen Verringerung des Fortschreitens der Behinderung bei Menschen mit ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) oder einer Schädigung des Herzens.

Dies geht aus vorläufigen Daten aus dem laufenden Open-Label-Extension-Teil (OLE) der klinischen Phase-3-Studie APOLLO-B (NCT03997383) hervor. Der erste einjährige, placebokontrollierte Teil dieser Studie hatte gezeigt, dass Onpattro den funktionellen Rückgang verlangsamte und die Lebensqualität der Patienten verbesserte.

Anfang dieses Jahres beantragte Alnylam Pharmaceuticals, der Entwickler von Onpattro, bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration die Erweiterung der Bezeichnung der Therapie – die nun auf ihre Verwendung für Menschen mit familiärer Amyloid-Polyneuropathie (FAP) hinweist – um ATTR-CM. Eine Entscheidung wird im Oktober erwartet.

Die neuen Studienergebnisse wurden auf dem Jahreskongress der Heart Failure Association der European Society of Cardiology vorgestellt, der im Mai sowohl in Prag, Tschechische Republik, als auch virtuell stattfand.

„Wir freuen uns, ermutigende neue Daten aus unserer APOLLO-B OLE-Studie zu teilen, die unserer Meinung nach weiterhin das Potenzial von [Onpattro] unterstützen, eine wichtige Therapieoption für Patienten mit ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie zu sein“, sagt Rena N. Denoncourt, Vice Präsident und TTR-Franchise-Leiter bei Alnylam, sagte in einer Pressemitteilung des Unternehmens und fügte hinzu: „Wir bleiben unserem Engagement treu, [Onpattro] Patienten mit ATTR-Amyloidose und Kardiomyopathie zur Verfügung zu stellen, für die derzeit nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.“

ATTR-Amyloidose ist eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen ein Protein namens Transthyretin (TTR) toxische Klumpen im Körpergewebe bildet. FAP, auch hereditäre ATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie genannt, ist eine Form der ATTR-Amyloidose, die hauptsächlich durch Nervenschäden gekennzeichnet ist. ATTR-CM hingegen ist durch Herzschäden gekennzeichnet.

Onpattro wird über Infusionen direkt in den Blutkreislauf verabreicht und ist eine RNA-Interferenztherapie, die die Produktion des TTR-Proteins reduziert.

An der 2019 gestarteten globalen APOLLO-B-Studie nahmen 360 Erwachsene mit ATTR-CM teil, die nach dem Zufallsprinzip entweder Onpattro (0,3 mg/kg) oder ein Placebo erhielten. Die Infusionen wurden etwa ein Jahr lang alle drei Wochen verabreicht.

Das Hauptziel von APOLLO-B war die Beurteilung von Veränderungen der körperlichen Leistungsfähigkeit, gemessen an der Distanz, die Patienten in sechs Minuten zurücklegen konnten – ein gängiger Test, der als 6MWD bezeichnet wird. Die Lebensqualität wurde ebenfalls mithilfe eines standardisierten Tools namens Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary (KCCQ-OS) gemessen.

Diese Ergebnisse zeigten, dass die meisten Patienten nach einem Jahr einen Rückgang der 6MWD erlebten – dieser Rückgang verlief jedoch bei den Personen, denen Onpattro verabreicht wurde, deutlich langsamer als bei denen, die ein Placebo erhielten.

Onpattro war dem Placebo auch darin überlegen, eine Verschlechterung der Lebensqualität deutlich zu verhindern. Die Therapie war mit einer leichten Verbesserung der KCCQ-OS-Werte verbunden, wohingegen Patienten, die das Placebo erhielten, nach einem Jahr eine deutliche Verschlechterung der Lebensqualität berichteten.

Teilnehmer, die diesen placebokontrollierten Teil abschlossen, hatten die Möglichkeit, sich für die offene Verlängerung der Studie anzumelden, in der alle bis zu drei weitere Jahre lang mit Onpattro behandelt werden.

In einer Präsentation mit dem Titel „Patisiran-Behandlung für ATTR-Herzamyloidose: 18-Monats-Ergebnisse der Phase-3-APOLLO-B-Studie“ teilten Forscher Daten über sechs Monate der OLE mit. Insgesamt deckten die Daten 18 Monate bzw. 1,5 Jahre der Studie ab.

Die Ergebnisse zeigten, dass der Rückgang der 6MWD bei Patienten, die ständig Onpattro erhielten, langsam blieb. Konkret war die durchschnittliche 6MWD nach 1,5-jähriger Behandlung um 9,2 Meter oder etwas mehr als 30 Fuß zurückgegangen. Das stimmte mit den Erkenntnissen aus einem Jahr überein.

Unterdessen verschlechterte sich bei Patienten, denen ursprünglich das Placebo verabreicht wurde, die durchschnittliche 6MWD nach einem Jahr unter Placebo um 25,4 Meter oder mehr als 83 Fuß.

Bei den Patienten unter Placebo betrug die Verschlechterung im Durchschnitt alle sechs Monate mehr als 12 Meter oder etwa 40 Fuß. Im Vergleich dazu verschlechterte sich die durchschnittliche 6MWD nach sechs Monaten Onpattro-Behandlung im OLE um nur 5,7 Meter oder etwas weniger als 19 Fuß.

Auch bei der Messung der Lebensqualität waren die Unterschiede erheblich.

Die durchschnittlichen KCCQ-OS-Werte der Personen, die Onpattro über die gesamten 1,5 Jahre erhielten, stiegen um 0,2 Punkte, was auf eine allgemein stabile Lebensqualität hindeutet. Im Gegensatz dazu sanken die Lebensqualitätswerte bei Patienten, denen ursprünglich das Placebo verabreicht wurde, im Durchschnitt um 4 Punkte.

Gruppenunterschiede wurden auch bei den Werten von Markern für Herzstress, bekannt als NT-proBNP, und Herzverletzung oder Troponin 1 beobachtet. Patienten, denen durchgehend Onpattro verabreicht wurde, „behielten während der Studie relativ stabile NT-proBNP- und Troponin-[1]-Werte bei“, heißt es in der Studie Forscher schrieben. Umgekehrt zeigten diejenigen, die ursprünglich das Placebo erhielten, „bis zum 12. Monat stetig steigende Raten der [Herz-]Biomarkerspiegel, die sich dann nach Beginn von [Onpattro] verlangsamten oder stabilisierten.“

Auch die Krankenhausaufenthaltsraten und die Gesamtmortalität waren tendenziell niedriger bei Patienten, die immer Onpattro erhielten, obwohl der Unterschied zum Placebo keine statistische Signifikanz erreichte. Alnylam betonte, dass diese Studie nicht dazu gedacht sei, die Wirkung der Behandlung auf diese Ergebnisse zu bewerten.

Das Sicherheitsprofil der Therapie „entsprach früheren Erkenntnissen, es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt“, schrieben die Forscher. Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen.

Diese Daten unterstreichen in Verbindung mit dem beobachteten Rückgang der mit Placebo behandelten Patienten während des [placebokontrollierten] Zeitraums die Bedeutung eines frühen Behandlungsbeginns bei ATTR-Amyloidose.

„Die Ergebnisse zeigen, dass die [Blut]-TTR-Reduktion mit einem RNA-[Interferenz]-Therapeutikum das Potenzial hat, über eine 18-monatige Behandlung hinweg einen nachhaltigen klinischen Nutzen zu erzielen“, sagte Denoncourt.

„Diese Daten unterstreichen in Verbindung mit dem beobachteten Rückgang der mit Placebo behandelten Patienten während des [placebokontrollierten] Zeitraums die Bedeutung eines frühen Behandlungsbeginns bei ATTR-Amyloidose.“

Die Forscher präsentierten auch Ergebnisse einer späteren Analyse des placebokontrollierten Teils der Studie in einem Poster mit dem Titel „Wirkung der Patisiran-Behandlung bei Patienten mit hATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie und Polyneuropathie: Post-hoc-Analyse der APOLLO-B-Studie“.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Untergruppe der Patienten mit Kardiomyopathie und Polyneuropathie – 31 in der Onpattro-Gruppe und 28 in der Placebo-Gruppe – im Allgemeinen ähnliche Trends wie die gesamte Patientenpopulation aufwies. Insgesamt fielen die Ergebnisse zugunsten von Onpattro aus.