Neuartiges PAH-Medikament zeigt Mitte

von Salynn Boyles, beitragende Autorin, 23. Mai 2023

WASHINGTON – Die neuartige Prüftherapie Seralutinib reduzierte in der TORREY-Studie wirksam den pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) unter Standard-Hintergrundtherapien.

Nach 24 Wochen nahm die PVR unter Seralutinib – einem inhalativen Medikament, das auf wichtige Signalwege bei der PAH-Gefäßumgestaltung abzielt – signifikant ab, mit einer durchschnittlichen Reduzierung von 14,3 % im Vergleich zu Placebo (P = 0,031), berichtete Dr. Robert Frantz von der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota.

Die Phase-II-Studie habe ihren primären Endpunkt PVR erreicht, und die Subgruppenanalyse habe den größten Effekt bei den kränksten Patienten mit dem höchsten Sterblichkeitsrisiko gezeigt, sagte er auf der Jahrestagung der American Thoracic Society.

Franz erklärte, dass Rezeptoren für den von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor (PDGFR), den Rezeptor für den koloniestimulierenden Faktor 1 (CSF1R) und die c-KIT-Kinase-Signalwege die Haupttreiber der PAH-bedingten PVR sind.

Seralutinib wurde als Kombinationstherapie zur Trockenpulverinhalation entwickelt, um auf diese dysfunktionalen Signalwege abzuzielen.

„Wenn man darüber nachdenkt, was diese Verbindung bewirkt und wie sie tatsächlich auf Aktivitäten abzielt, die in der realen Welt der Lungengefäßerkrankungen wichtig sind – und dass sie bei stark vorbehandelten, stark verbreiteten Erkrankungen ein Wirksamkeitssignal zeigt.“ Bevölkerung mit einer durchschnittlichen Krankheitsdauer von 8 Jahren – das ist eigentlich ziemlich umwerfend“, sagte Frantz.

Die placebokontrollierte, multizentrische TORREY-Studie der Phase II wurde entwickelt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von inhaliertem Seralutinib bei stark behandelten Patienten mit PAH über einen Zeitraum von 24 Wochen zu untersuchen. Die Forscher rekrutierten 86 Patienten mit PAH der Funktionsklasse II oder III der Weltgesundheitsorganisation (WHO), wobei 42 Patienten randomisiert dem Placebo-Arm und 44 dem Seralutinib-Arm der Studie zugeteilt wurden.

Alle Patienten erhielten während der Studie weiterhin die standardmäßige PAH-Hintergrundtherapie. Zu Studienbeginn erhielten 57 % der Patienten eine Hintergrund-Dreifachtherapie, bestehend aus drei Klassen gefäßerweiternder Behandlungen.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des PVR vom Ausgangswert bis zur 24. Woche durch Rechtsherzkatheterisierung. Für den wichtigsten sekundären Endpunkt der Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) vom Ausgangswert bis zur 24. Woche begünstigte der beobachtete mittlere Unterschied von 6,5 m „numerisch den Seralutinib-Arm“, sagte Frantz.

Bei Patienten mit einer schwereren Grunderkrankung gemäß WHO-Funktionsklasse und REVEAL 2.0-Risikoscore wurden verstärkte Effekte sowohl für PVR als auch für 6MWD beobachtet.

Bei Patienten der WHO-Funktionsklasse III wurde in der mit Seralutinib behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe eine Verringerung des PVR um 21 % (p = 0,0427) und eine Verbesserung der 6MWD um 37 % (p = 0,0476) beobachtet.

Bei Patienten mit REVEAL 2.0-Risikoscores zu Studienbeginn von 6 oder mehr wurde für den Untersuchungsarm eine 23-prozentige Verringerung des PVR (P = 0,0134) und eine 22-m-Verbesserung der 6MWD (P = 0,2482) beobachtet.

Die Behandlung mit Seralutinib führte außerdem nach 12 Behandlungswochen zu einer statistisch signifikanten Verringerung des Rechtsherz-Stress-Biomarkers N-terminales natriuretisches Pro-B-Typ-Peptid (NT-proBNP), der in Woche 24 auf einen mittleren Unterschied von 408,3 ng/l im Vergleich zu Placebo anstieg (P=0,0012).

Frantz sagte, dass diese Biomarker-Veränderung mit klinisch relevanten und statistisch signifikanten Veränderungen bei mit Seralutinib behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten bei wichtigen Beurteilungen der Struktur und Funktion des rechten Herzens, einschließlich des Bereichs des rechten Vorhofs und der Belastung der freien Wand des rechten Ventrikels, einherging.

Er fügte hinzu, dass die Verringerung des PVR in Kombination mit einer Verringerung des NT-proBNP und einer Verbesserung anderer Marker „darauf hindeutet, dass Seralutinib die rechtsventrikuläre Nachlast effektiv reduziert und eine positive Wirkung auf das rechte Herz hat.“

Leichter bis mittelschwerer Husten war die häufigste Nebenwirkung in der Seralutinib-Gruppe.

Basierend auf diesen Ergebnissen sei derzeit eine Phase-III-Studie mit Seralutinib bei PAH in der Planungsphase, sagte Frantz.

Während einer Frage-und-Antwort-Runde im Anschluss an seinen Vortrag spekulierte er über die künftige Behandlung von PAH. „Ich denke, die gesamte Landschaft wird sich verändern und wir werden endlich Medikamente haben, die sich auf Entzündungen und Proliferation auswirken“, sagte er.

Offenlegung

Die TORREY-Studie wurde von Gossamer Bio finanziert.

Franz berichtete über Berater-/Beiratspositionen bei Gossamer Bio, Altavant, Bayer, Janssen, Liquidia, ShouTi, Tenax und United Therapeutics. Mehrere Forscher gaben an, Mitarbeiter von Gossamer Bio zu sein.

Hauptquelle

Amerikanische Thoraxgesellschaft

Quellenangabe: Frantz RP „Seralutinib zur Behandlung von PAH: Ergebnisse der Phase-2-TORREY-Studie“ ATS 2023; Zusammenfassung A6726.