Innovationen in der KI für die Arzneimittelforschung

Rachel Muenz, leitende Redakteurin für digitale Inhalte bei Lab Manager, kann unter [email protected] erreicht werden.

Die Entdeckung ist die wichtigste Phase der Arzneimittelentwicklung, da sie Pharmaunternehmen das Potenzial bietet, Milliarden von Dollar an verschwendeter Zeit und Geld für Arzneimittelkandidaten zu ersparen, die wahrscheinlich keinen Erfolg haben werden. Künstliche Intelligenz (KI) ist eine wesentliche Fähigkeit, die sich bei der Lösung von Herausforderungen in dieser Phase immer stärker durchsetzt. Sie ermöglicht es Wissenschaftlern, potenzielle Wirkstoffziele schneller zu identifizieren, mehr Verbindungen in kürzerer Zeit auf Aktivität gegen diese Ziele zu testen und Hinweise zu finden, die die besten Chancen auf Fortschritte haben zugelassene Behandlungen zu werden.

Obwohl der Schwerpunkt hauptsächlich auf der Beschleunigung der Arzneimittelforschung liegt, hilft uns die neueste Forschung mit KI in der Arzneimittelforschung dabei, besser zu verstehen, wie Krankheiten entstehen und fortschreiten sowie welche Auswirkungen Arzneimittel auf den Menschen haben. Je mehr KI eingesetzt wird, desto besser wird sie, sodass bessere Vorhersagen bei der Identifizierung potenzieller neuer Medikamente getroffen werden können.

Im Schritt der Zielidentifizierung bei der Arzneimittelentwicklung bestimmen Forscher genau, was zum Fortschreiten eines bestimmten Zustands oder einer Krankheit führt. Die Computermodellierung stellt einen großen Fortschritt bei der Suche nach geeigneten Angriffspunkten für Arzneimittel und einer schnelleren Identifizierung dar.

Ein Beispiel für aktuelle Forschungen zu solchen Computermodellen stammt von der San Diego School of Medicine der University of California. Forscher modellierten die Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2 (Lp-PLA2), ein für die Herz-Kreislauf-Gesundheit wichtiges Enzym, um mehr darüber zu erfahren, wie Lp-PLA2 mit der Phospholipidmembran interagiert, etwas, das derzeit nicht bekannt ist, heißt es in einer Pressemitteilung zu der Forschung . Das Verständnis dieser Wechselwirkung könnte zu besseren Erkenntnissen über die Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und zu neuen, wirksameren Behandlungen für die Krankheit führen. Die Forschung wurde Anfang Januar 2022 in PNAS veröffentlicht.

„Ich freue mich sehr, dass wir die Funktionsweise dieses Enzyms viel tiefer als je zuvor untersuchen konnten“, sagte Edward A. Dennis, PhD, leitender Autor der Studie, in der Pressemitteilung. „Mithilfe der neuesten Fortschritte in der Lipidomik und rechnergestützten Molekulardynamiksimulationen haben wir ein Bild erhalten, das mehr sagt als tausend Worte. Wir haben jetzt Filme, die zeigen, wie dieses Enzym auf atomarer Ebene funktioniert, und die uns dabei helfen sollten, Wege zu finden, es zu aktivieren das Enzym nach Bedarf für die Gesundheit inaktivieren.“

In anderen Arbeiten im Zusammenhang mit der Zielidentifizierung haben Forscher der Queen's University Belfast kürzlich ein Computermodellierungstool entwickelt, das neue, selektivere Bindungsstellen für mögliche Medikamente besser vorhersagen kann, was zu einem besseren Targeting von Medikamenten und wirksameren Medikamenten führt. Ihr Werkzeug umfasst insbesondere eine neuartige Klasse von Verbindungen, die als allosterische Arzneimittel in G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) bekannt sind.

Laut einer Pressemitteilung zu der Forschung sind GPCRs die größte Membranproteingruppe, die Signale von einer Vielzahl endogener Moleküle wie Neurotransmittern und Hormonen in Zellen umwandelt. Aufgrund ihrer weitreichenden Wirkung auf die menschliche Physiologie sind sie ein Hauptziel vieler Medikamente. Die Entdeckung von GPCR-Medikamenten ist jedoch schwierig, da sie dazu neigen, an mehr als ein Proteinziel zu binden, was zu unbeabsichtigten Nebenwirkungen führt. Andere Untersuchungen heben allosterische Stellen als alternative Bindungsstellen für Arzneimittel hervor, sie sind jedoch schwer zu identifizieren. In der Studie der Queen's University Belfast, die im September 2021 in ACS Central Science veröffentlicht wurde, verwendeten Wissenschaftler bestimmte Sonden von allosterischen G-Protein-gekoppelten Rezeptorliganden, um diese allosterischen Stellen einfacher und genauer zu identifizieren als mit aktuellen Methoden.

„Unsere Pipeline kann allosterische Standorte in kurzer Zeit identifizieren, was sie für den Einsatz in der Industrie geeignet macht“, sagte die leitende Autorin Dr. Irina Tikhonova in einer Pressemitteilung über die Studie. „Daher ist unsere Pipeline eine praktikable Lösung, um eine strukturbasierte Suche nach allosterischen Arzneimitteln für alle membrangebundenen Arzneimittelziele zu initiieren, die Auswirkungen auf Krebs, Entzündungen und ZNS-Erkrankungen (Zentralnervensystem) haben.“

In jüngsten Arbeiten im Zusammenhang mit der Wirkstoff-Screening-Phase der Arzneimittelentwicklung, in der Wissenschaftler Tausende möglicher Arzneimittelkandidaten auf ihre Aktivität gegen identifizierte Ziele untersuchen, fördert KI wichtige Fortschritte. Diese neue Technologie setzt weiterhin neue Maßstäbe bei der Anzahl der Verbindungen, die parallel untersucht werden können, und bei der Geschwindigkeit, mit der das Screening abgeschlossen werden kann.

Die Forschung von Wissenschaftlern des Dornsife College of Letters, Arts and Sciences der University of Southern California, die im Dezember 2021 in Nature veröffentlicht wurde, ist nur ein aktuelles Beispiel. Für das Screening entwickelten sie eine neue virtuelle Screening-Methode namens V-SYNTHES (Virtual Synthon Hierarchical Enumeration Screening), die deutlich schneller und kostengünstiger ist als aktuelle Methoden. Die Wissenschaftler konzentrierten sich auf leicht verfügbare kombinatorische Bibliotheken (REAL) und verwendeten V-SYNTHES, um 11 Milliarden Verbindungen auf die beste Chance auf eine gute erste Übereinstimmung mit Zielproteinen zu untersuchen.

Solche virtuellen Verbindungsbibliotheken wachsen exponentiell. Tatsächlich sei es unpraktisch, alle Verbindungen zu synthetisieren, um ihre Eignung im wirklichen Leben zu testen, heißt es in einer Pressemitteilung zum Projekt. Daher seien Rechenwerkzeuge erforderlich, um die Liste auf die Verbindungen einzugrenzen, die am wahrscheinlichsten funktionieren. Doch selbst mit aktuellen Computertools ist das Durchsuchen dieser virtuellen Bibliotheken immer noch teuer und langwierig. V-SYNTHES bietet eine Lösung für dieses Problem.

Die von V-SYNTHES vorhergesagten Verbindungen konzentrierten sich speziell auf neuartige Cannabinoid-Antagonisten und zeigten eine Trefferquote von 33 Prozent, nachdem sie synthetisiert und im realen Leben getestet wurden, eine erhebliche Verbesserung gegenüber dem standardmäßigen virtuellen Screening derselben Bibliothek, das etwa 100-mal mehr Rechenressourcen erforderte , schreiben die Autoren.

„V-SYNTHES identifiziert zunächst die besten Gerüst-Synthon-Kombinationen [chemischer Baustein] als Samen, die für weiteres Wachstum geeignet sind, und entwickelt diese Samen dann iterativ weiter, um vollständige Moleküle mit den besten Docking-Scores auszuwählen“, erklären die Autoren in der Nature-Studie und fügen hinzu dass ihr Ansatz problemlos skaliert werden kann, wenn virtuelle Verbindungsbibliotheken weiter wachsen. Laut Pressemitteilung zu ihrer Forschung prüfen die Wissenschaftler nun eine weitere Automatisierung ihrer Methode, da diese derzeit auf viel menschliche Hilfe angewiesen ist.

Auch wenn KI nicht direkt involviert ist, könnte ein weiteres interessantes Projekt, das am 13. Januar in Nature Photonics veröffentlicht wurde, ebenfalls dazu beitragen, den Drogenscreening-Prozess zu beschleunigen. In ihrer Arbeit entdeckten Forscher der University of Michigan und der University of Bath einen neuen optischen Effekt, der durch verdrehte nanoskalige Halbleiter verursacht wird – die optische Aktivität der dritten Harmonischen Mie-Streuung. Laut einer Pressemitteilung zu der Arbeit könnte dieser Effekt genutzt werden, um das Hochdurchsatz-Screening weiter zu beschleunigen, bei dem es sich um Mikroplatten mit winzigen Vertiefungen handelt, die eine winzige Probe jeder Verbindung enthalten, sodass Tausende auf einmal analysiert werden können. Da diese Mikrovertiefungen immer kleiner werden, um immer mehr Verbindungen auf einmal zu untersuchen, könnte der optische Effekt eine neue Methode zur Analyse der darin enthaltenen winzigen Probenmengen bieten.

Andere Forschungen im Zusammenhang mit KI zielen darauf ab, aktuelle Modelle zu verbessern. In einem aktuellen Beispiel, das in der Fachzeitschrift CrystEngComm der Royal Society of Chemistry veröffentlicht wurde, haben Wissenschaftler veröffentlichte und proprietäre Datensätze zusammengeführt, um Modelle für maschinelles Lernen besser zu trainieren, damit diese Modelle die Kristallisationsfähigkeit einer Substanz für die Verwendung in potenziellen neuen Arzneimitteln besser vorhersagen können. Die Kristallstruktur ist bei der Arzneimittelentwicklung wichtig. Es „kann beispielsweise dabei helfen, Konformationseffekte zu rationalisieren oder die Chemie einer neuen chemischen Einheit zu charakterisieren, wo andere Techniken zu Unklarheiten geführt haben“, sagte Studienautor Dr. Jason Cole in einer Pressemitteilung. „Später im Prozess, wenn eine neue chemische Einheit als Kandidatenmolekül untersucht wird, sind Kristallstrukturen von entscheidender Bedeutung, da sie die Formauswahl beeinflussen und später bei der Überwindung von Formulierungs- und Tablettierungsproblemen helfen können.“

Dies sind zwar nur einige Beispiele für die jüngsten Fortschritte im Bereich KI und Informatik in der Arzneimittelforschung, doch Trends deuten darauf hin, dass KI auch in Zukunft zur frühen Arzneimittelentwicklung beitragen wird. In einem Artikel des Weltwirtschaftsforums 2020, der die vielen Vorteile von KI für die Arzneimittelforschung hervorhebt, heißt es, dass Partnerschaften zwischen Biopharma- und Digitaltechnologieunternehmen in diesem Jahrzehnt wahrscheinlich häufiger werden, da Unternehmen die Arzneimittelentwicklung schneller und effizienter gestalten wollen.

Allerdings gehen mit den Vorteilen der KI auch Herausforderungen einher, insbesondere im Hinblick auf die schiere Datenmenge sowie deren schnelles Wachstum und Vielfalt, mit denen aktuelle Methoden des maschinellen Lernens möglicherweise nicht mehr zurechtkommen, heißt es in einem Bericht von Drug Discovery aus dem Jahr 2021 Heute. Solche Herausforderungen werden Forscher wahrscheinlich nur dazu veranlassen, immer innovativere KI-Methoden zu entwickeln, um wertvolle Erkenntnisse aus diesem wachsenden Datenberg zu gewinnen und so weitere Durchbrüche zu ermöglichen, die letztendlich zu wirksameren Behandlungen für Patienten auf der ganzen Welt führen könnten.