Neue Forschungsergebnisse zeigen, wie ein Metabolit Entzündungen und Krankheiten verursacht

Von der Universität zu Köln, 8. Mai 2023

Eine neue Studie zeigt einen Zusammenhang zwischen einem mitochondrialen Metaboliten und der Aktivierung einer Entzündungsreaktion, die möglicherweise Krebs und Autoimmunerkrankungen auslöst. Forscher entwickelten ein Maus- und Zellmodell und fanden heraus, dass Fumarat mitochondriale Schäden verursacht, was zur Freisetzung von genetischem Material in kleinen Vesikeln führt, was eine Immunreaktion und Entzündung auslöst.

Eine bahnbrechende Studie hat einen Zusammenhang zwischen einem mitochondrialen Metaboliten und der Auslösung einer Entzündungsreaktion aufgedeckt. Als wesentliche Bestandteile unserer Zellen spielen Mitochondrien eine entscheidende Rolle bei der Ausführung verschiedener Aufgaben wie chemischen Reaktionen, die für die Zellfunktion notwendig sind. Eine dieser Funktionen ist die Produktion von Energie, die für das Zellwachstum und die Zellreplikation von entscheidender Bedeutung ist. Allerdings können Veränderungen der chemischen Reaktionen in den Mitochondrien zur Entstehung von Krankheiten führen.

Beispielsweise führt ein Mangel an Fumarathydratase (FH) im Krebszyklus, einem wichtigen Stoffwechselweg in den Mitochondrien, beim Menschen zu einer schweren Form von Nierenkrebs. Das Fehlen von FH führt zur Bildung des Moleküls Fumarat, das einen Beitrag zur Krebsentstehung leistet. Daher wird Fumarat als onkogener Metabolit oder einfach als „Onkometabolit“ bezeichnet.

Das Forschungsteam um Alexander von Humboldt-Professor Dr. Christian Frezza, ehemals an der Universität Cambridge (Großbritannien) und jetzt am Exzellenzcluster für Altersforschung CECAD an der Universität zu Köln, hat nun ein neues Maus- und Zellmodell entwickelt zusammen mit der Forschungsgruppe von Professor Prudent von der Universität Cambridge, um das Verständnis von aggressivem Nierenkrebs zu vertiefen.

In den Modellen kann die Stummschaltung des Fumarat-Hydratase-Gens von den Wissenschaftlern zeitlich gesteuert werden. Mithilfe einer Kombination aus hochauflösenden bildgebenden Verfahren und präzisen biochemischen Experimenten haben die Wissenschaftler gezeigt, dass Fumarat mitochondriale Schäden verursacht. Dies wiederum setzt das genetische Material der Mitochondrien in kleinen Vesikeln frei, die als von Mitochondrien abgeleitete Vesikel bezeichnet werden.

These vesicles filled with mitochondrial DNADNA, or deoxyribonucleic acid, is a molecule composed of two long strands of nucleotides that coil around each other to form a double helix. It is the hereditary material in humans and almost all other organisms that carries genetic instructions for development, functioning, growth, and reproduction. Nearly every cell in a person's body has the same DNA. Most DNA is located in the cell nucleus (where it is called nuclear DNA), but a small amount of DNA can also be found in the mitochondria (where it is called mitochondrial DNA or mtDNA)." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]">DNA (mtDNA) and RNARibonucleic acid (RNA) is a polymeric molecule similar to DNA that is essential in various biological roles in coding, decoding, regulation and expression of genes. Both are nucleic acids, but unlike DNA, RNA is single-stranded. An RNA strand has a backbone made of alternating sugar (ribose) and phosphate groups. Attached to each sugar is one of four bases—adenine (A), uracil (U), cytosine (C), or guanine (G). Different types of RNA exist in the cell: messenger RNA (mRNA), ribosomal RNA (rRNA), and transfer RNA (tRNA)." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]"> RNA (mtRNA) löst eine Immunreaktion aus, die schließlich zu einer Entzündung führt. Die Studie wurde kürzlich in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.

„Unsere Studie zeigt erstmals einen Zusammenhang zwischen einem mitochondrialen Metaboliten und dem Ausbruch einer Entzündung, die der Auslöser von Krebs und Autoimmunerkrankungen sein könnte“, sagte Professor Frezza. „Basierend auf diesen Erkenntnissen können wir nun an neuen Ansätzen zur Behandlung von Patienten arbeiten, die hoffentlich in der Zukunft zur Entwicklung neuer Therapiestrategien zur Behandlung von Krebspatienten führen werden.“

Referenz: „Fumarat induziert die vesikuläre Freisetzung von mtDNA, um die angeborene Immunität voranzutreiben“ von Vincent Zecchini, Vincent Paupe, Irene Herranz-Montoya, Joelle Janssen, Inge MN Wortel, Jordan L. Morris, Ashley Ferguson, Suvagata Roy Chowdury, Marc Segarra-Mondejar, Ana SH Costa, Gonzalo C. Pereira, Laura Tronci, Timothy Young, Efterpi Nikitopoulou, Ming Yang, Dora Bihary, Federico Caicci, Shun Nagashima, Alyson Speed, Kalliopi Bokea, Zara Baig, Shamith Samarajiwa, Maxine Tran, Thomas Mitchell, Mark Johnson https://doi.org/10.1038/s41586-023-05770-w

Darüber hinaus hat eine Gruppe am Trinity Biomedical Sciences Institute in Dublin unter der Leitung von Professor Luke O'Neill in Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Christian Frezza einen ähnlichen Mechanismus in Makrophagen beschrieben. Makrophagen sind Zellen des Körpers, die für die Beseitigung schädlicher Mikroben verantwortlich sind. Dabei fanden die Forscher heraus, dass nicht DNA, sondern mitochondriale RNA, die von den Mitochondrien der Makrophagen freigesetzt wird, der Hauptauslöser der Entzündung ist. Die Studie „Makrophagen-Fumarat-Hydratase hemmt mtRNA-vermittelte Interferonproduktion“ wurde auch in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.

Die Forschung wurde an der Universität Cambridge und dem CECAD Cluster of Excellence for Aging Research der Universität zu Köln durchgeführt. Es wurde von Cancer Research UK, dem Europäischen Forschungsrat, der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), der Alexander von Humboldt-Stiftung und dem Medical Research Council finanziert. Die gemeinsame Forschung wurde im Labor von Luke O'Neill am Trinity Biomedical Sciences Institute in Dublin, Irland, durchgeführt.