Risikovarianten für Herzerkrankungen, Gene in GWAS-Meta gefunden

NEW YORK – Ein internationales Team hat genetische Risikovarianten und Gene identifiziert, die mit der spontanen Koronararteriendissektion (SCAD) verbunden sind, einer Form von Herzerkrankungen, die bei Frauen unter 60 Jahren überrepräsentiert ist.

„Unsere Studie berichtet über eine beträchtliche Anzahl neuer genetischer Variationen, die unserer Meinung nach mit einem erhöhten Risiko für eine spontane Koronararteriendissektion (SCAD), eine vernachlässigte Form des Myokardinfarkts, verbunden sind“, sagte die leitende und mitkorrespondierende Autorin Nabila Bouatia-Naji. mit dem Pariser Herz-Kreislauf-Forschungszentrum des INSERM Université Paris Cité, heißt es in einer E-Mail.

Sie wies darauf hin, dass die am Montag in Nature Genetics veröffentlichten Ergebnisse darauf hindeuteten, dass sich die Erkrankung „genetisch von der häufigsten Form des Myokardinfarkts unterscheidet“.

Mithilfe einer Metaanalyse einer genomweiten Assoziationsstudie, an der 1.917 Personen mit SCAD und fast 9.300 nicht betroffene Kontrollpersonen, alle europäischer Abstammung, beteiligt waren, haben die Forscher 16 SCAD-assoziierte Loci eingegrenzt, darunter 11 Assoziationen, über die in der Vergangenheit nicht berichtet wurde. Neben einer Überrepräsentation von SCAD-verknüpften Loci in Enhancer-Regionen umfassten die Variantenassoziationen die Expression quantitativer Merkmals-Loci mit bekannter Aktivität in Blut, Fibroblasten oder koronarbezogenen Gewebetypen.

„Wichtig ist“, berichteten die Autoren, „wir zeigen, dass mehrere gemeinsame genetische Risikoorte für SCAD mit [koronarer Herzkrankheit] geteilt werden, aber einen entgegengesetzt gerichteten Effekt und einen unterschiedlichen genetischen Beitrag etablierter kardiovaskulärer Risikofaktoren haben.“

„Diese Forschung bestätigt, dass mehrere Gene daran beteiligt sind, das Risiko einer Person, an einem Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erkranken, zu bestimmen“, sagte Co-Erstautor und Co-Korrespondent David Adlam, ein Kardiologieforscher am Glenfield Hospital und der University of Leicester, in einer Erklärung . „Diese Gene geben uns erste wichtige Einblicke in die zugrunde liegenden Ursachen dieser Krankheit und liefern neue Forschungsansätze, von denen wir hoffen, dass sie künftige neue Behandlungsansätze leiten werden.“

Unter Verwendung funktioneller Hinweise aus Bemühungen wie ENCODE sowie Erkenntnissen aus früheren transkriptomweiten Assoziationsstudien konzentrierte sich das Team beispielsweise auf glatte Gefäßmuskelzellen und Arterienfibroblastenzellen, bei denen die regulatorische Aktivität durch SCAD-verknüpfte Loci verstärkt zu sein schien.

Im Gegensatz zu anderen Formen der koronaren Herzkrankheit, die mit Prozessen wie dem Fettstoffwechsel und Entzündungen in Verbindung gebracht werden, zeigten die neuen Ergebnisse der Forscher Zusammenhänge zwischen SCAD und Genen von Signalwegen auf, die an der Biologie der extrazellulären Matrix und der Aufrechterhaltung der Arterienstruktur beteiligt sind. Sie entdeckten auch eine offensichtliche ursächliche Rolle für Bluthochdruck bei SCAD.

„[B]Der Blutdruck ist, auch ohne klinische Hypertonie, ein wesentlicher Faktor für das SCAD-Risiko“, sagte Bouatia-Naji.

Diese und andere Ergebnisse könnten letztendlich dazu beitragen, neue Behandlungsstrategien speziell für SCAD zu finden und gleichzeitig dabei zu helfen, die biologischen Grundlagen einer Herzerkrankung zu verstehen, die hauptsächlich bei jungen Frauen auftritt, sagte Bouatia-Naji und stellte fest, dass SCAD „hauptsächlich bei Frauen auftritt“. Frauen in ihren frühen 40ern, die selten die klassischen Risikofaktoren wie hoher Cholesterinspiegel oder Diabetes aufweisen.“

Insbesondere sahen die Forscher Anzeichen dafür, dass ein zur Blutgerinnung beitragendes Gen namens F3, ein Gewebefaktor-Gen, durch einen SCAD-assoziierten Locus in der Region von Chromosom 1 reguliert wird. Die Blutgerinnung wiederum scheint die Bildung von Hämatomen hinter einer Koronararteriendissektion zu beeinflussen.

„Während die meisten Risikoorte zuvor bei mindestens einer anderen Herz-Kreislauf-Erkrankung gemeldet wurden, haben wir herausgefunden, dass ein Ort auf Chromosom 1 möglicherweise spezifisch für SCAD ist“, erklärte Bouatia-Naji.

„Wir nutzen integrative funktionelle Annotationen, um Gene zu priorisieren, die wahrscheinlich in [glatten Gefäßmuskelzellen] und den Fibroblasten von Arterien reguliert werden“, schreiben die Autoren. „Erkenntnisse über die biologischen Funktionen von Genen unterstreichen die zentrale Rolle der Integrität der extrazellulären Matrix und offenbaren eine beeinträchtigte Gewebekoagulation als einen neuen potenziellen Mechanismus für SCAD.“