Endotheliale Dysfunktion: eine umfassende Bewertung

Kardiovaskuläre Diabetologie Band 5, Artikelnummer: 4 (2006) Diesen Artikel zitieren

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Das Endothel ist eine dünne monozelluläre Schicht, die die gesamte Innenfläche der Blutgefäße bedeckt und das zirkulierende Blut vom Gewebe trennt. Es ist kein inaktives Organ, ganz im Gegenteil. Es fungiert als Rezeptor-Effektor-Organ und reagiert auf jeden physikalischen oder chemischen Reiz mit der Freisetzung der richtigen Substanz, mit der es das vasomotorische Gleichgewicht und die Homöostase des Gefäßgewebes aufrechterhalten kann. Es hat die Eigenschaft, unabhängig voneinander sowohl agonistische als auch antagonistische Substanzen zu produzieren, die zur Aufrechterhaltung der Homöostase beitragen, und seine Funktion ist nicht nur autokrin, sondern auch parakrin und endokrin. Auf diese Weise moduliert es die glatten Gefäßmuskelzellen und bewirkt eine Entspannung oder Kontraktion und damit eine Gefäßerweiterung oder Gefäßverengung. Das Endothel reguliert die Homöostase, indem es die Produktion prothrombotischer und antithrombotischer Komponenten sowie von Fibrynolitika und Antifibrynolitika steuert. Beteiligt sich auch an der Zellproliferation und -migration, an der Adhäsion und Aktivierung von Leukozyten sowie an immunologischen und entzündlichen Prozessen. Kardiovaskuläre Risikofaktoren verursachen oxidativen Stress, der die Kapazität der Endothelzellen verändert und zu einer sogenannten endothelialen „Dysfunktion“ führt, die ihre Fähigkeit zur Aufrechterhaltung der Homöostase verringert und zur Entwicklung pathologischer Entzündungsprozesse und Gefäßerkrankungen führt.

Es gibt verschiedene Techniken zur Bewertung der Endothelfunktionsfähigkeit, die von der produzierten NO-Menge und der gefäßerweiternden Wirkung abhängen. Der Prozentsatz der Vasodilatation im Verhältnis zum Basalwert stellt die endotheliale Funktionsfähigkeit dar. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass Scherspannung eines der wichtigsten Stimulanzien für die Synthese und Freisetzung von NO ist, ist die am häufigsten verwendete nicht-invasive Technik die transiente flussmodulierte „Endothel-abhängige“ postischämische Vasodilatation, die an Leitarterien wie z B. die Arteria brachialis, radialis oder femoralis. Diese Vasodilatation wird mit der Vasodilatation verglichen, die durch NO-Donatoren wie Nitroglycerin hervorgerufen wird und als „endothelunabhängig“ bezeichnet wird. Die Vasodilatation wird durch Messung des Arteriendurchmessers mittels hochauflösender Ultraschalluntersuchung quantifiziert. Mittlerweile kommen auch Laser-Doppler-Techniken zum Einsatz, die auch die Gewebedurchblutung berücksichtigen.

Es gibt so viele Belege für eine endotheliale Dysfunktion, dass davon ausgegangen werden kann, dass ihre Bewertung hinsichtlich des späteren Ergebnisses einen diagnostischen und prognostischen Wert hat. Es besteht kein Zweifel, dass eine endotheliale Dysfunktion zur Entstehung und zum Fortschreiten einer atherosklerotischen Erkrankung beiträgt und als unabhängiger vaskulärer Risikofaktor angesehen werden könnte. Obwohl für einen eindeutigen Beweis längere randomisierte klinische Studien erforderlich sind, ermöglichen die bereits gewonnenen Daten, dass die Methoden zur Bewertung der endothelialen Dysfunktion in der klinischen Praxis als nützlich erachtet werden können, und haben den experimentellen Schritt überwunden, da die Nicht-Invasivität ihren Wert erhöht und sie daher vollständig für die weitere Anwendung geeignet macht -Aufzeichnung des Krankheitsverlaufs und der Auswirkungen verschiedener Behandlungen.

Seitdem das Endothel durch mikroskopische Untersuchungen entdeckt wurde, wurde es stets als eine Auskleidung angesehen, die als Barriere fungierte und die intravaskuläre Gerinnung verhinderte. Dennoch hat die Erkenntnis seiner vielfältigen Funktionen in den letzten Jahrzehnten gezeigt, dass es ein echter Regulator des Blutflusses und der Gewebehomöostase ist. Obwohl es sich um eine Monoschicht handelt, die die innere Oberfläche des gesamten Gefäßsystems bedeckt, ist ihr Gesamtgewicht größer als eine Leber und hat eine Masse, die mehreren Herzen entspricht oder, wenn sie ausgedehnt ist, die Oberfläche mehrerer Tennisplätze bedeckt. Aus diesem Grund wird sie als die größte und wichtigste Drüse des Körpers postuliert [1].

Grundsätzlich hat die Endothelzelle die gleichen Eigenschaften wie alle Zellen des menschlichen Körpers; Zytoplasma und Organellen, die einen Zellkern umgeben und in der Zellmembran enthalten sind. Die Zellmembran besteht aus einer Doppelschicht aus Phospholipiden, die durch Wasserkompartimente getrennt sind und von komplexen Proteinen durchzogen sind, die als Rezeptoren oder Ionenkanäle fungieren. Verschiedene kontraktile Proteine ​​durchqueren das Zytoplasma: Aktin, Myosin, Tropomyosin, α-Aktin und andere, die motorische Aktivitäten ermöglichen.[2] Einige sind als Strukturen wie das kortikale Netz, das verbindungsassoziierte Aktinfilamentsystem im Zusammenhang mit den interzellulären Verbindungen und die quergestreiften Myofibrillen-ähnlichen Filamentbündel oder Stressfasern organisiert (Abbildung 1).

Allgemeine Organisation des Zytoskeletts in Gefäßendothelzellen. Von Drenckham D, Ness W.[2]

Das kortikale Netz umgibt die Innenfläche des Sarkolems und ist für die Form und Elastizität der Zellen verantwortlich. Es reagiert empfindlich auf Veränderungen der intravaskulären Spannung und erhöht seine Steifheit mit zunehmendem intravaskulären Druck. Es verankert auch verschiedene Membranproteine, darunter Annexin, das die Endo- und Exozytose reguliert, die E-Selectine und Cadherin, die mit der Adhäsion von Leukozyten und Blutplättchen zusammenhängen. Die Anhaftung dieser Elemente und ihr Durchgang durch die Endothelzelle hängen von der Integrität der kortikalen Membran ab.

Das verbindungsassoziierte Aktinfilamentsystem, bekannt als FAU-System, befindet sich im Interzellularraum und seine Kontraktion und Entspannung steuert die Dimension des Interzellularraums. Auf diese Weise reguliert es den Durchgang gelöster Stoffe und Makromoleküle zwischen dem Blut und dem subendothelialen Raum. Die Ca2+-Konzentrationen, der intrazelluläre Second Messenger und der gemeinsame Faktor der äußeren Funktion von Zellen mit intermittierenden oder zyklischen Aktivitäten aktivieren es, die Energie wird durch Adenosintriphosphat (ATP) bereitgestellt. Proinflammatorische Zytokine, reaktive Sauerstoffspezies, Thrombin, Thrombozytenaktivierungsfaktor, ein Anstieg der Ca2+-Konzentration bei ischämischen Zuständen, ATP-Erschöpfung und andere toxische Substanzen verändern die Funktionen des verbindungsassoziierten Aktinfilamentsystems und ermöglichen eine Öffnung des Interzellularraums und damit eine Veränderung der Endothelpermeabilität. Das FAU-System ist eng mit den interzellulären Adhäsionsmolekülen verbunden, insbesondere mit VE-Cadherin, das ein Gleichgewicht zwischen adhäsiven und kontraktilen Kräften aufrechterhält. Sowohl zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP), das durch die Adenylatzyklase entsteht, als auch zyklisches Guaninmonophosphat (cGMP), das durch einen Ca2+-Stickoxid-Guanylatzyklase-abhängigen Weg erzeugt wird, sind sekundäre Botenstoffe, die das FAU-System stabilisieren wirken der Induktion der interzellulären Trennung entgegen, die durch ein Ca2+-abhängiges Calmodulin erfolgt. Nitrate verhalten sich genauso. Die Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) hat den gegenteiligen Effekt (Abbildung 2).

Interzellulärer Spalt und okkludens-adherens-Verbindung in vaskulären Endothelzellen. Von Drenckham D, Ness W.[2]

Stressfasern sind myofibrillenartige gerade Filamentbündel, die aus Aktinfilamenten bestehen, die mit Myosinfilamenten durchsetzt sind, ähnlich wie in der quergestreiften Muskulatur, und das Zytoplasma in alle Richtungen durchqueren (Abbildung 1). Je mehr Druck und Reibung das zirkulierende Blut ausübt, desto häufiger sind sie vorhanden. Da die Kontraktion und Entspannung aller kontrahierenden Gewebe von der intrazellulären Ca2+-Konzentration und der Anwesenheit von ATP abhängt, besteht ihre Hauptfunktion darin, die Form der Zellen an die mechanischen Kräfte des Blutflusses und der Wandausdehnung anzupassen und so die Möglichkeit von Zellläsionen zu verringern. Wenn der Fluss zunimmt, nimmt auch die Scherspannung zu, und die Zellen werden flacher und richten sich in Richtung des Blutflusses aus. Wenn der Fluss hingegen abnimmt, nimmt auch die Scherspannung zu, und die Zellen vergrößern ihr Volumen, verlieren ihre Ausrichtung und sehen aus wie Kopfsteinpflaster.

Morphologische Veränderungen gewinnen im Kapillarfluss an Bedeutung, da sie den Fluss verlangsamen oder stoppen können, wie man an der Wirkung von Serotonin, Histamin, Noradrenalin und Trombin erkennen kann, obwohl FAU auch auf diese Funktion einwirkt. In der Kapillare sind die Blutzellen normalerweise größer als der Durchmesser, fließen jedoch durch zwei Hauptmechanismen durch die Kapillare: a) durch die Flexibilität und Verformungsfähigkeit beider Zelltypen, Blut- und Endothelzellen, und b) durch die negative elektrostatische Ladung beide Zellen haben einander und stoßen sich daher ab. Aufgrund der hohen Konzentration an Sialitsäure sind Endothelzellen elektrostatisch negativ geladen. Wenn diese Konzentration aus irgendeinem Grund verringert wird, wird die Durchblutung gestört.

Die Zellmembran ist mit flaschenförmigen Membraneinstülpungen bedeckt, die manchmal wie eine Tasche geformt sind und manchmal aus der Membran herausragen, manchmal abgeflacht sind und sich nicht von der Grundstruktur der Zellmembran unterscheiden, aber alle sehr reich an Lipiden, Sphingomyelin, komplexe Proteinstrukturen und mehrere Rezeptoren. Diese Stellen wurden „Caveolae“ genannt. Sie kommen so häufig vor, dass sie schätzungsweise zwischen 5 % und 10 % der gesamten Zelloberfläche einnehmen und vermutlich Rezeptor-Effektor-Bereiche der Zellmembran sind.[3] Unter normalen Umständen gibt es verschiedene Möglichkeiten, Plasmamoleküle durch die Endothelbarriere zu transportieren: a) interzelluläre Verbindungen, die im Allgemeinen als Filter fungieren, die durch den hydrostatischen Druck gesteuert werden und den Durchgang von Wasser und gelösten Substanzen ermöglichen; b) aus den „Caveolae“ gebildete Vesikel, die den Durchgang von Makromolekülen durch die Zellmembran und das Zytoplasma erleichtern; und c) echte transzelluläre Kanäle, die normalerweise aus verschiedenen Caveolae bestehen, die gegenüberliegende Seiten der Zellmembran verbinden. Durch sie reguliert das Endothel den Durchgang von Flüssigkeit und Makromolekülen zwischen den Gefäß- und Zellkompartimenten. Wenn es im venösen Kapillarbereich versagt, kommt es zu Ödemen, die durch toxische und vasoaktive Substanzen verursacht werden können.

Die Endothelzelle verhält sich wie eine Rezeptor-Effektor-Struktur, die verschiedene physikalische oder chemische Reize wahrnimmt, die im Inneren des Gefäßes auftreten, und dadurch die Gefäßform verändert oder die notwendigen Produkte freisetzt, um der Wirkung des Reizes entgegenzuwirken und die Homöostase aufrechtzuerhalten. Das Endothel ist in der Lage, eine große Vielfalt unterschiedlicher Moleküle zu produzieren, sowohl als Agonisten als auch als Antagonisten, und so die Wirkungen in beide Richtungen auszugleichen. Endothel produziert Vasodilatatoren und Vasokonstriktoren, Prokoagulanzien und Antikoagulanzien, Entzündungshemmer und Antiphlogistika, Fibrinolytika und Antifibrinolytika, Oxidationsmittel und Antioxidantien und viele andere (Abbildung 3) [1, 6]. Wenn Endothelzellen ihre Fähigkeit verlieren, dieses empfindliche Gleichgewicht aufrechtzuerhalten, sind die Bedingungen dafür günstig, dass Lipide und Leukozyten (Monozyten und T-Lymphozyten) in das Endothel eindringen. Die Entzündungsreaktion wird ausgelöst und es treten Fettstreifen auf, der erste Schritt bei der Bildung der atheromatösen Plaque. Wenn die Situation andauert, schreiten Fettstreifen voran und die Plaque kann reißen und die Voraussetzungen für die Thrombogenese und den Gefäßverschluss schaffen.

Regulatorische Funktionen des Endothels. Normale oder antiatherogene vs. Dysfunktion oder atherogene Eigenschaften. Von Esper RJ, et al.[5]

Fast alle Reize, die eine Gefäßerweiterung bewirken, erfolgen über Stickstoffmonoxid (NO), ein flüchtiges, biologisch aktives Gas, das praktisch in allen Geweben vorhanden ist und dank seines niedrigen Molekulargewichts und seiner lipophilen Eigenschaften leicht durch Zellmembranen diffundiert. Das NO durchquert die endotheliale Intima und erreicht das glatte Muskelgewebe der Arterienwand und baut durch Nitrosilierung des Saums aus der Guanylatcyclase das GTP ab, wodurch cGMP freigesetzt wird, das wiederum das zytosolische Ca2+ reguliert und eine Entspannung der glatten Muskelfasern bewirkt Gefäßerweiterung [7].

NO entsteht durch die Wirkung von Stickoxidsynthasen (NOS) auf die L-Arginin-Aminosäure, wodurch NO und L-Citrulin entstehen, die O2 und das Coenzym Nicotinamid-Adenin-Dinukleotidphosphat (NADP) benötigen, das im Redox-Prozess essentiell ist. Tetrahydrobiopterin beschleunigt diesen Prozess, der durch andere Cofaktoren wie Flavinadenindinukleotid und Thiolgruppen wie Cystein und reduzierte Glutation begünstigt wird. Es sind drei NOS-Isoenzyme bekannt, zwei konstitutiv und in geringer Produktion, NOS-I aus neurologischem Gewebe und NOS-III aus Endothelzellen. Beide reagieren auf Agonisten, die das intrazelluläre Ca2+ erhöhen. Das andere, induzierbare NOS-II, wird aufgrund der Wirkung proinflammatorischer Zytokine speziell in Makrophagen- und Endothelzellen exprimiert und kann ein Vielfaches mehr NO freisetzen als das konstitutive NOS. Sowohl konstitutive als auch induzierbare NOS befinden sich in den Endothelzellen. Konstitutives NOS produziert kurzzeitig NO, wenn es durch Vasodilatatoren wie Acetylcholin oder Bradikinin induziert wird. Induzierbare NOS synthetisieren NO über längere Zeiträume auf konstante Weise, wenn der Stimulus von proinflammatorischen Zytokinen wie dem Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) ausgeht [7, 8].

Die wichtigste Stimulation für die NO-Freisetzung kommt von der Scherbeanspruchung, die durch die Erhöhung der Blutgeschwindigkeit verursacht wird und zu einer Vasodilatation proportional zur vom Endothel freigesetzten NO-Menge führt [9]. Diese Gefäßerweiterung wird als endothelabhängig bezeichnet. Die Endothelzellmembranen enthalten spezialisierte Ionenkanäle, wie z. B. Ca2+-aktivierte K+-Kanäle, die sich als Reaktion auf Scherbeanspruchung öffnen [10]. Der Effekt besteht darin, die Endothelzelle zu hyperpolarisieren, die treibende Kraft für den Ca2+-Eintritt zu erhöhen und das Enzym NOS-III und die anschließende NO-Erzeugung zu aktivieren [10]. In irgendeiner Weise verabreichte Nitrate sind NO-Donatoren, d. h. ungebundenes NO in den Kreislauf, das direkt cGMP in der glatten Muskelzelle freisetzt und eine Gefäßerweiterung verursacht, die nicht von der Endothelreaktion abhängt. Aus diesem Grund wird sie als endothelunabhängige Gefäßerweiterung bezeichnet. Scherbeanspruchung induziert eine anhaltende NO-Produktion, die eine konstante Vasodilatation aufrechterhält [11].

Die Scherbeanspruchung erklärt die Bedeutung des hämodynamischen Faktors bei der Bildung, Lokalisierung und Plaque-Rissbildung. Dies entsteht normalerweise in Bereichen, in denen die Scherspannung gering (<6 din/cm2), oszillierend oder retrograd ist, in denen die NO-Freisetzung verringert ist und die Adhäsionsmoleküle erhöht sind und chemische und Wachstumsfaktoren eine entzündungsfördernde Atmosphäre schaffen. Andererseits kann eine hohe Scherspannung (>70 din/cm2) eine Endothelerosion verursachen und eine Thrombozytenaggregation auslösen oder Plaque-Ruptur oder -Schädigung verursachen. Das heißt, dass eine niedrige oder retrograde Scherspannung die Plaquebildung und das Fortschreiten der atherosklerotischen Läsion ermöglicht, während eine hohe Scherspannung eine Schädigung der Plaque verursacht. Physiologische Scherbeanspruchungen, die das Endothel schützen, liegen zwischen diesen beiden Werten (6 bis 70 din/cm2) [12–15].

NO wirkt nicht nur gefäßerweiternd, sondern verringert auch die Gefäßpermeabilität und die Synthese von Monocit- und Lymphozyten-Adhäsionsmolekülen. NO reduziert auch die Blutplättchenaggregation, Gewebeoxidation, Gewebeentzündung, Aktivierung thrombogener Faktoren, Zellwachstum, Proliferation und Migration, hemmt außerdem die Expression proatherogener und proinflammatorischer Zytokine und begünstigt die Fibrinolyse. Der Inhibitor des Kernfaktors Kappa-B (NFkB) (I-kB) wird ebenfalls von NO exprimiert. Alle diese Faktoren reduzieren die Atherogenese und ihre Komplikationen. Aus diesem Grund gilt NO als antiatherogenes Molekül [16–22].

Die Endothelzelle setzt Angiotensin II (AII) als Antagonist von NO frei, indem sie Angiotensin I durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) hydrolysiert. Über den AT1-Rezeptor bewirkt AII eine Vasokonstriktion sowie prothrombogene, oxidierende und antibrinolitische Wirkungen und begünstigt außerdem die Expression von Adhäsionsmolekülen und die Leukozytenadhäsion. Außerdem stimuliert es Wachstums- und Proliferationsfaktoren, aktiviert Entzündungen und regt die Expression proinflammatorischer und proatherogener Zytokine an. All diese Effekte führen dazu, dass sich Arteriosklerose entwickelt, fortschreitet und komplizierter wird. Außerdem stimuliert AII das Endothelin-Converting-Enzym, das Big-Endothelin abbaut und Endothelin-I freisetzt, den stärksten Vasokonstriktor an Gefäßwänden [23–25].

Wie man sieht, überwiegt je nach Gleichgewicht dieser beiden Substanzen NO und AII eine gefäßerweiternde und antiatherosklerotische bzw. gefäßverengende und atherogene Wirkung. Es ist nicht notwendig, dass eine erhöhte Produktion des einen oder des anderen dazu führt, dass die verminderte Synthese des einen dazu führt, dass die normalen Mengen des anderen überwiegen (Abbildung 3). Das Endothel muss eine ausreichende Homöostase aufrechterhalten, damit die Krankheit nicht auftritt. Dies hängt von der Fähigkeit des Endothels ab, die Schutzmoleküle zu produzieren. Wenn diese Funktion verloren geht oder beschädigt wird, sprechen wir von „endothelialer Dysfunktion“ oder „endothelialer Aktivierung“. Die klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren (Hypercholesterinämie, Bluthochdruck, Rauchen, Diabetes, Bewegungsmangel usw.) und die sogenannten neuen Risikofaktoren wie Hiperhomocysteinämie, Lipoprotein Lp(a), Infektionen durch Chlamydia pneumoniae, Helicobacter Pilorae, Cytomegalovirus, Herpes-Zoster-Virus oder Bacteroides gingivalis haben alle einen gemeinsamen Faktor, nämlich einen Zustand oxidativen Stresses, der direkt oder durch Erhitzen von Proteinen (HSP-60) die NF-kB-Replikation stimuliert, was zur Produktion proatherogener Zytokine wie TNF-α, Interleukine IL-1 und IL führt -6, Adhäsionsmoleküle und Chemokine, die eine Hemmung der ONS-III-Aktivität und damit der NO-Produktion bewirken und die AII-Synthese und -Aktivität begünstigen [26–30]. Die proinflammatorischen Zytokine stimulieren die Replikation von NF-kB, was zu einer stärkeren Zytokinproduktion führt. Dann verstärken Entzündungen die Entzündungsreaktion [31].

Es ist nützlich, die andere große Quelle der Vasodilatation in Betracht zu ziehen, nämlich die Arachidonsäure-Kaskade, die in Prostazyklinen endet, die cAMP aus ATP freisetzen, das das zytosolische Ca2+ reguliert und so Entspannung und Vasodilatation bewirkt. Es gibt andere Vasodilatationsmechanismen, wie den vom Endothel abgeleiteten hyperpolarisierenden Faktor, der die intrazelluläre Konzentration von K durch CP450-Cytochrom erhöht, und eine natriuretische Peptid-C-Intervention. Kürzlich wurde postuliert, dass einige ACE-Hemmer den vom Endothel abgeleiteten hyperpolarisierenden Faktor stimulieren, was einige vorteilhafte Wirkungen dieser Verbindungen erklären würde, die durch die ACE-Hemmung allein nicht zufriedenstellend erklärt werden konnten. Alle diese alternativen Mechanismen sind in bestimmten Situationen wichtig, um das NO-Defizit auszugleichen.

Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist eine Kaskade enzymatischer Reaktionen, die in AII endet. Das von der Niere produzierte Renin wirkt auf das von der Leber produzierte Angiotensinogen und baut es zu AI ab, das wiederum von zirkulierendem oder Gewebe-ACE beeinflusst und zu AII hydrolysiert wird. Chymase, Carboxypeptidase, Cathepsin G und Tonin können unabhängig von ACE AII aus AI erzeugen, und AII kann auch direkt aus Angiotensinogen durch Nicht-Renin-Enzyme wie Gewebeplasminogenaktivator (t-AP), Cathepsin G und Tonin entstehen. Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit baut ACE auch andere Peptide ab, die Substrate dieses Enzyms sind, wie z. B. P-Substanz, Enkephaline, Neurotensin, Takynin und Kininogen, wobei letzteres für die Bradykinin-Erzeugung verantwortlich ist. Stimuliert ONS-III und induziert die ON-Synthese und die Produktion von Prostazilin, was wiederum die entgegengesetzte Wirkung von AII hat. Wie man sehen kann, ist die Wechselbeziehung zwischen Agonisten und Antagonisten sehr komplex und erfordert ein empfindliches Gleichgewicht, das die Hauptfunktion des Endothels darstellt [26–31]. Es gibt zwei RAS, eines befindet sich im Kreislauf und das andere im Gewebe. Letzteres entwickelt auf zellulärer Ebene etwa 90 % der Systemaktivität.

AII stimuliert bestimmte Rezeptoren. Im menschlichen Körper können wir zwei verschiedene Arten von Rezeptoren unterscheiden: AT1 und AT2. die AT1-Rezeptoren sind für die bekannten Wirkungen von AII verantwortlich; Vasokonstriktion, Anstieg der Aldosteronaktivität, Myokardhypertrophie, Proliferation der glatten Gefäßwandmuskulatur, renale Natriumreabsorption, Anstieg der peripheren noradrenergen Aktivität, Vasopresinfreisetzung, sympathische Stimulation, Abnahme des renalen Blutflusses usw. Die Auswirkungen der AT2-Rezeptorstimulation sind nicht vollständig bekannt , aber es gibt tierische und menschliche Daten, die uns annehmen lassen, dass sie für die Apoptose, eine deutliche Hemmung der Proliferation, die Stimulation der vaskulären endothelialen Neogenese und die Vasodilatation verantwortlich waren, allesamt gegensätzliche Wirkungen von AT1 [32]. AT2-Rezeptoren werden in den letzten drei Monaten der Schwangerschaft beim Fötus und in den ersten drei Lebenswochen gefunden. In erwachsenen Geweben werden sie überwiegend im Gehirn und in den Nebennieren exprimiert, wobei an anderen Stellen geringere Mengen exprimiert werden [33]. Sie treten bei einer Gefäßverletzung auf.

Es gibt verschiedene Angiotensinpeptide, die die AT1-Rezeptoren unterschiedlich stark stimulieren können: AII(2–8), AIV(3–8), AII(1–7). Diese Tatsache und die unterschiedlichen Wirkungen jedes einzelnen Peptids, wenn die spezifischen Rezeptoren blockiert wurden, legen nahe, dass es andere spezifische Rezeptoren gibt, die auf jedes dieser Peptide empfindlich reagieren. In experimentellen Tiermodellen wurden verschiedene spezifische Rezeptorvarianten isoliert und kloniert, beispielsweise in den Ratten AT1A, AT1B und AT1C. Dennoch wurden beim Menschen nur AT1- und AT2-Rezeptoren von ATII identifiziert. AII(1–7) hat entgegengesetzte Wirkungen wie das klassische AII, nämlich eine Vasodilatation, eine Hemmung der Proliferation, eine Myokardhypertrophie und eine Proliferation der glatten Gefäßmuskulatur, und es ist sehr unwahrscheinlich, dass es über die bekannten AT1- und AT2-Rezeptoren wirkt. Dies führte zu der Annahme, dass es dafür spezifische Rezeptoren gibt. Dies wurde tatsächlich kürzlich berichtet, obwohl sie noch nicht geklont wurden [32–34].

Oxidationsprodukte wie Superoxidanionen (O2-), Wasserstoffperoxid (H2O2), Hydroxylradikale (HO), hypochlorige Säure (HOCl) und Lipidradikale [33] werden als Folge des normalen aeroben Stoffwechsels produziert. Diese Moleküle sind hochreaktiv mit anderen biologischen Molekülen und werden als reaktive Sauerstoffspezies (ROS) bezeichnet. Unter normalen physiologischen Bedingungen wird die ROS-Produktion durch ein effizientes System von Antioxidantien ausgeglichen, Molekülen, die in der Lage sind, sie zu neutralisieren und dadurch oxidative Schäden zu verhindern. Im Gewebe spielen natürlich vorkommende enzymatische Antioxidantien wie Superoxiddismutase, Glutathionperoxidase und Katalase eine wichtige Rolle bei der Umwandlung von ROS in Sauerstoff und Wasser. Mehrere nichtenzymatische Antioxidantien, darunter das fettlösliche Vitamin E und β-Carotin sowie die wasserlöslichen Antioxidantien Vitamin C, die insbesondere Plasmalipide vor Peroxidation schützen, Superoxidanionen abfangen und eine Rolle beim Recycling von Vitamin E spielen [35]. In pathologischen Zuständen können die ROS im relativen Überschuss vorhanden sein. Diese Verschiebung des Gleichgewichts zugunsten der Oxidation, auch „oxidativer Stress“ genannt, kann schädliche Auswirkungen auf die Zell- und Gewebefunktion haben. Wie bereits erwähnt, erzeugen kardiovaskuläre Risikofaktoren oxidativen Stress (Tabelle I).

LDL-Cholesterinmoleküle werden im Zustand oxidativen Stresses leicht oxidiert, insbesondere die kleinen und dichten Moleküle. Native LDL-Moleküle sind harmlos, sie rufen keine Entzündungsreaktion hervor und führen nicht zu Schaumzellen, wenn sie von spezifischen nativen Makrophagenrezeptoren phagozytiert werden. Oxidierte LDL-Cholesterinmoleküle (LDL-ox) sind stark immunogen und werden mit einer Hochregulierung von Mustererkennungsrezeptoren für die angeborene Immunität, einschließlich Scavengers-Rezeptoren und Toll-like-Rezeptoren, in Verbindung gebracht [36, 37]. Sie kommen in allen atherosklerotischen Läsionen vor und erzeugen Antikörper, die diese neutralisieren können. LDL-ox greift die arterielle Intima an und führt zur Freisetzung von Phospholipiden, die Endothelzellen aktivieren können [38], induziert die Produktion von Endothel-Adhäsionsmolekülen und die Anziehung von Monozyten [39], hat eine zytotoxische Wirkung auf das Endothel, erhöht die proinflammatorische Genaktivität und zelluläre Wachstumsfaktoren. es provoziert eine endotheliale Dysfunktion, Thrombozytenaggregation, Metaloproteinase-Expression und begünstigt die Thrombogenese [40]. LDL-Ox-Moleküle befinden sich in den subendothelialen Schichten und helfen dabei, Monozyten zu aktivieren, die sich in Makrophagen umwandeln, indem sie deren Scavenger-Rezeptoren und Toll-like-Rezeptoren hochregulieren, die sie dann phagozytieren. Mit fortschreitender Anreicherung von LDL-ox verändern Makrophagen ihren Phänotyp und verwandeln sie in Schaumzellen. Schaumzellen sind der Hauptbestandteil der Fettstreifen, dem ersten Schritt bei der Bildung von atheromatösen Plaques, und sie lösen eine Antigenreaktion in T-Lymphozyten aus, die die immunologische Reaktion auslöst oder verstärkt [41]. Auch TNF-α wird aktiviert und die Apoptose der Endothelzellen wird induziert, was in engem Zusammenhang mit der Schwere akuter ischämischer Syndrome steht [42, 43].

HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A-1 haben direkte antiatherogene und gefäßschützende Wirkungen. Ihre antioxidative Wirkung wird auf die Bindung von Übergangsmetallen und auf das Vorhandensein von Paraoxonase zurückgeführt, einem Enzym, das überwiegend von den Apolipoproteinen A-1 und J getragen wird und HDL-Partikel enthält, das eine starke antioxidative Wirkung hat. Darüber hinaus wurden entzündungshemmende Wirkungen, das Abfangen toxischer Phospholipide, die Stimulierung des umgekehrten Cholesterintransports, antithrombotische und profibrinolytische Wirkungen sowie eine Abschwächung der endothelialen Dysfunktion nachgewiesen [44].

Der Überschuss an ROS, insbesondere Superoxidanionen, kann NO oxidieren und in Peroxynitrit (ONOO) umwandeln, ein inaktives Molekül, das zu mehr Oxidation führen kann. Diese Situation tritt normalerweise auf, wenn die ONS-II-Aktivierung durch die hohe NO-Konzentration, die sie erzeugt, induziert wird. Dies geschieht auch bei hohen LDL-Werten, insbesondere bei kleinen und dichten Molekülen, die zur Oxidation neigen. Asymmetrisches Dimethylaminoarginin (ADMA) kommt normalerweise im Körper vor und hemmt die NO-Synthese, indem es mit L-Arginin konkurriert. Auf diese Weise wird die NO-Konzentration im Gewebe mit allen daraus resultierenden Konsequenzen in einem Ausmaß reduziert, dass viele Forscher es als einen neuen atherosklerotischen Risikofaktor betrachten. Der ADMA-Serumspiegel steht in engem Zusammenhang mit der LDL-Ox-Konzentration und umgekehrt [45, 46]. Peroxinitrit (ONOO) kann Tetrahydrobiopterin, einen kritischen Cofaktor für ONS, oxidieren [47].

Die langfristige Einnahme der meisten organischen Nitrate geht häufig mit einer fortschreitenden Verringerung der hämodynamischen Effekte einher. Nitrate aktivieren die vaskuläre NADPH-Oxidase mit zunehmender O2-Erzeugung, und diese hochreaktiven Moleküle oxidieren NO zu ONOO [48]. Darüber hinaus führt eine kontinuierliche Behandlung mit Nitraten zu einer ONS-III-Funktionsstörung durch oxidativen Stress. Eine verringerte Bioverfügbarkeit von Tetra-Hydro-Biopterin ist an der Pathogenese dieses Phänomens beteiligt und wird durch die zusätzliche Gabe von Folsäure verhindert. ROS transformieren die reguläre ONS-III-Funktion und produzieren O2- anstelle von NO [49]. Oxidativer Stress kann die Entwicklung von Toleranz und die beeinträchtigte Endothelfunktion bei kontinuierlicher Verabreichung organischer Nitrate erklären.

Es besteht ein klarer Zusammenhang zwischen Entzündungen und Thrombosen, die sich gegenseitig beeinflussen. Entzündliche Zytokine induzieren prokoagulierende Moleküle in Endothelzellen wie den von Willebrand-Faktor, den Gewebefaktor und die Plasminogen-aktivierenden Inhibitorfaktoren PAI-1 und PAI-2. Aktivierte Entzündungszellen produzieren auch Moleküle, die zur Thrombogenese beitragen, wie etwa Gewebefaktor und Thrombin, was wiederum einen intensiven mitogenen Stimulus und eine Thrombozytenaktivierung erzeugt [50–52]. Interleukin-6 erhöht nicht nur die Plasmakonzentration von C-reaktivem Protein (CRP) in der Leber, sondern auch Fibrinogen, PAI-1 und Serum-A-Amyloidprotein. Andererseits verstärkt CRP die immunologische Reaktion, indem es Leukozytenadhäsionsmoleküle und die Chemokinproduktion in den Endothelzellen induziert, und zeigt eine synergetische Wirkung mit bakteriellen Polysacchariden, die Monozytenwachstumsfaktoren induzieren [53]. Interleuquin IL-1 provoziert die Synthese von PAI-1 in den Endothelzellen, während IL-4 den Plasminogen-Gewebeaktivator (t-PA) durch Monozyten induziert. Der auf der Zelloberfläche basierende CD40L-Ligand (CD154) des Signalsystems bindet an seinen Rezeptor CD40 auf dem Leukozyten und kann die Expression des Gewebefaktors induzieren [50]. Blutplättchen können CD154 exprimieren, das Molekül, das die Genexpression des Gewebefaktors in Makrophagen und glatten Muskelzellen reguliert [51, 52]. Wie man sieht, handelt es sich bei diesem Prozess um eine komplexe Rückkopplung, bei der Entzündungen Thrombosen begünstigen, entzündungshemmende Behandlungen antithrombotische Wirkungen haben und umgekehrt [54, 55].

Atherosklerose hängt mit der Aktivierung des Immunsystems zusammen [56]. Die sich entwickelnden atherosklerotischen Plaques werden nicht nur von Makrophagen, sondern auch von T-Lymphozyten (CD-4), sogenannten Helfern, und T-Lymphozyten CD-8 infiltriert, was auf eine spezifische immunologische Reaktion schließen lässt [57]. Dennoch sind sich die Forscher noch nicht einig, ob die Wirkung schädlich oder vorteilhaft für die sich entwickelnde Plaque ist. T-Lymphozyten (CD4)Th1 produzieren TNF-α, Interferon-γ und IL-6, allesamt entzündungsfördernde Verbindungen, die Makrophagen aktivieren und für die späten Überempfindlichkeitsreaktionen verantwortlich sind. Andererseits erzeugen T-Lymphozyten (CD-4)Th2 IL-4, IL-5, IL-10 und IL-13, allesamt entzündungshemmende Moleküle, die Antikörperreaktionen fördern und die Makrophagenaktivität energisch hemmen [58] . In der atherosklerotischen Plaque von Versuchstieren und beim Menschen wurden entzündliche Zytokine, die von T-Lymphozyten (CD4)Th1 produziert werden, wie Interferon-γ und IL-12, in einer entzündungsfördernden Umgebung ähnlich der reumathoiden Arthritis gefunden [59, 62]. In anderen Plaques wurden sie nicht nachgewiesen, daher wird vermutet, dass es zu einer Verringerung der Entzündungsreaktion kommt, was zu der Annahme führt, dass das Gleichgewicht zwischen T-Lymphozyten (CD-4) Th1 und Th2 eine wichtige Rolle dabei spielen könnte Progression oder Regression der Plaque. In dieser Hinsicht spielen Statine eine Rolle bei der Modulation der immunologischen Aktivität [63–65].

Sphingomyelinase ist ein weiterer immunologischer Mediator, der von Makrophagen und Endothelzellen produziert wird, wenn sie durch entzündliche Zytokine stimuliert werden. Es ist eine der Substanzen, die für die Passage oxidierter Lipoproteine ​​durch das Endothel, für die Bildung und das Fortschreiten von Schaumzellen sowie für die Komplikation der atherosklerotischen Plaque verantwortlich sind [66, 67].

Atherosklerose wurde als eine Krankheit mit „vier Konzepten“ betrachtet. In einer Teilstudie mit 5.209 Patienten aus der Framingham-Studie, die 10 Jahre lang beobachtet wurde, wurde festgestellt, dass bei Patienten mit peripherer Gefäßerkrankung die Wahrscheinlichkeit, einen akuten Myokardinfarkt (AMI) oder einen Schlaganfall zu erleiden, höher war, während bei Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten hatten, die Wahrscheinlichkeit höher war Möglichkeit eines Schlaganfalls oder einer peripheren Gefäßerkrankung. Auch diejenigen, die einen Schlaganfall erlitten hatten, hatten ein höheres Risiko, einen Herzinfarkt oder eine periphere Gefäßerkrankung zu bekommen. Aus diesen Beobachtungen wurde das erste Konzept postuliert, dass Atherosklerose eine diffuse Krankheit ist [68, 69].

Das Auffinden von Läsionen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien im gesamten Körper und auch im selben Gebiet führte zu dem zweiten Konzept, dass „Atherosklerose eine heterogene und vielgestaltige Erkrankung ist“ [69].

In fortgeschrittenen Stadien der Arteriosklerose, mit Stadium IV und Va nach AHA-Klassifizierung oder Ross-Typ-III-Läsion, können zwei Arten von Läsionen unterschieden werden: I) Stabile oder fibröse Plaque mit einem kleinen und im Allgemeinen zentralen Lipidkern, der durch eine dicke und widerstandsfähige Hülle geschützt ist mit hohem Kollagengehalt und ohne Entzündungszeichen. Diese Läsionen verstopfen das Gefäß normalerweise erheblich und sind arteriographisch leicht zu erkennen. II) Hochriskante, instabile oder anfällige Plaque mit einem großen, meist exzentrischen Lipidkern, bedeckt von einer schwachen und dünnen fibrösen Kappe mit wenig Kollagen und großen Mengen an Makrophagen und T-Lymphozyten, die Ausdruck einer starken Entzündungsreaktion sind und selten die Plaque verschließen Gefäßvergrößerung deutlich und wird in der Angiographie häufig nicht erfasst. Dies hat zu dem dritten Konzept geführt, dass „die Qualität der Plaque wichtiger ist als die Größe“, was durch die Tatsache belegt wird, dass diese Plaques leicht reißen und für die Mehrzahl der akuten Koronarsyndrome verantwortlich sind. Laut einer Metaanalyse von Falk et al. sind diese Hochrisiko-Plaques, die weniger als 70 % und sogar weniger als 50 % verstopfen, in der Regel asymptomatisch, nicht leicht zu erkennen und werden in der Angiographie nicht als signifikant angesehen und sind für 86 % der akuten Koronarsyndrome verantwortlich [ 69–72].

Bei atherosklerotischen Erkrankungen spielen klassische Risikofaktoren eine wichtige Rolle; hoher Cholesterin-Serumspiegel, arterielle Hypertonie, Rauchen, Fettleibigkeit, Bewegungsmangel und die sogenannten neuen Risikofaktoren wie Hyperhomocysteinämie, Lp(a)-Lipoprotein, Cytomegalovirus, Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pilorae, Bacteroides gingivalis, genetische Faktoren (Gen ECA, Gen HLA und andere), Serum-Entzündungsmarker (CRP, Serum-A-Amyloid-Protein und andere) und prothrombotische Faktoren (PAI-I, D-Dimer, Fibrinogen, von Willebrand usw.), Mikroalbuminämie, alle diese Faktoren tragen dazu bei in unterschiedlichem Ausmaß, um akute Koronarsyndrome auszulösen. Dies legt das vierte Konzept nahe, dass „Atherosklerose eine entzündliche, immunologische, polygene und multifaktorielle Erkrankung ist“ [72–77].

Die Entwicklung der Krankheit kann langsam sein und Patienten mit Risikofaktoren entwickeln eine chronische oder instabile Angina oder AMI. Diese Form wird bei weniger als 40 % beobachtet, oder sie kann sich bei Patienten mit geringem Risiko, die asymptomatisch waren, abrupt entwickeln, als sie eine instabile Angina pectoris entwickelten , AMI oder plötzlicher Tod. Dies ist bei mehr als 60 % der Patienten der Fall und diese Tatsache zwingt uns, eine andere Erklärung zu finden, die auf einem neuen physiopathologischen Modell basiert.

Alle in den letzten Jahren gesammelten Erfahrungen legen nahe, dass die Funktionsstörung des Endothels nicht nur das Anfangsstadium der atherosklerotischen Erkrankung ist, die zur Bildung von Plaque führt, sondern auch Plaquewachstum verursachen kann und ungeschützt ein hohes Risiko für Plaque darstellt, das zur Entwicklung eines vaskulären Ereignisses führt. Zwischen diesen beiden Extremen ist eine endotheliale Dysfunktion für das gesamte Plaque-Wachstum, Unterschiede in der Plaque-Entwicklung und Plaque-Eigenschaften verantwortlich. Aus all diesen Gründen ist die endotheliale Dysfunktion einer der Hauptmechanismen bei atherosklerotischen Erkrankungen [78]. Das Vorhandensein klassischer und neuer Risikofaktoren führt zu einem chronischen exogenen Schädigungszustand des Endothels, der eine abnormale Reaktion, Vasokonstriktion, Ansammlung von Entzündungszellen, Migration glatter Muskelzellen, erhöhte Zytokinproduktion usw. fördert. Alle diese Faktoren tragen zur Bildung von atheromatösen Plaques bei Dies wiederum erzeugt eine negative Rückkopplung, die zu einer zweiten, diesmal endogenen Verletzung führt, die schließlich dazu führt, dass die Plaque ungeschützt bleibt, sodass sie reißen oder erodieren kann und thrombogene Phänomene auslöst [79].

Sowohl Typ-1-Diabetiker (insulinabhängig) als auch Typ-2-Diabetiker (nicht insulinabhängig) wurden meist unter erhöhtem oxidativem Stress beschrieben, und beide Erkrankungen sind bekanntermaßen starke und unabhängige Risikofaktoren für koronare Herzkrankheit, Schlaganfall und periphere Herzerkrankungen arterielle Erkrankung.

Hyperglykämie führt zur Glykosylierung von Proteinen und Phospholipiden und erhöht so den intrazellulären oxidativen Stress. Nichtenzymatische reaktive Produkte, bekannt als Maillard- oder Bräunungsreaktion, von Glukose abgeleitete Schiff-Base und Amadori-Produkte, bilden chemisch reversible frühe Glykosylierungsprodukte, die sich anschließend zu stabileren Produkten umlagern, einige davon auf langlebigen Proteinen (z. B. Gefäßwandkollagen). und durchlaufen weiterhin eine komplexe Reihe chemischer Umlagerungen, um fortgeschrittene Glykosylierungsendprodukte (AGEs) zu bilden. Einmal gebildet, sind AGEs stabil und praktisch irreversibel. AGEs erzeugen ROS mit der Folge einer erhöhten oxidativen Schädigung der Gefäße [80].

Phagozyten verfügen über spezielle Rezeptoren für AGEs, deren Aktivierung zur Oxidation von Lipoproteinen, insbesondere der Phospholipidkomponente in LDL, führt und durch die Freisetzung von Tromboxan A2 und die Induktion der Thrombozytenaggregation eine immun-entzündliche Reaktion und eine thrombogene Reaktion stimuliert. Diabetiker haben erhöhte Werte an Entzündungsmarkern, einschließlich CRP, mit proinflammatorischen und proatherogenen Eigenschaften.

Der beeindruckende Zusammenhang zwischen koronarer Herzkrankheit und Veränderungen im Glukosestoffwechsel hat zu der Hypothese geführt, dass Arteriosklerose und Diabetes möglicherweise gemeinsame Vorgeschichte haben. Atherosklerose großer Gefäße kann der Entwicklung von Diabetes vorausgehen, was darauf hindeutet, dass Atherosklerose keine Komplikation von Diabetes ist, sondern dass beide Erkrankungen möglicherweise genetische und umweltbedingte Vorgeschichte haben, eine „gemeinsame Grundlage“ [81].

Veröffentlichte Daten deuten darauf hin, dass eine abnormale Endothelfunktion anderen Anzeichen einer Gefäßerkrankung vorausgeht und dass das Fortschreiten des metabolischen Syndroms zu Typ-2-Diabetes mit dem Fortschreiten der Endothelfunktionsstörung zu Arteriosklerose einhergeht. Sowohl Typ-1- als auch Typ-2-Diabetes, wie das metabolische Syndrom und andere kardiovaskuläre Risikofaktoren, führen zu einer abnormalen Endothelreaktion, von der angenommen wird, dass sie der Entwicklung von Arteriosklerose vorausgeht.

Die Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2 (LP PLA2), auch als Thrombozytenaktivierungsfaktor-Acetylhydrolase bezeichnet, ist eine kalziumunabhängige Phospholipase, die spezifisch die kurzen Acylgruppen an der sn-2-Position des Phospholipidsubstrats hydrolysiert. Somit spielt LP PLA2 eine Schlüsselrolle beim Abbau proinflammatorischer oxidierter Phospholipide (oxPL) und bei der Bildung von Lysophosphatidylcholin (Lyso-PC) und oxidierten Fettsäuren. LP PLA2 kann auch kurzkettige Diacylglycerine, Triacylglycerine und acetylierte Alkanole hydrolysieren und zeigt eine PLA1-Aktivität [82].

Der LP PLA2 gilt als Risikomarker für endotheliale Dysfunktion bei Diabetikern. Die LP-PLA2-Spiegel zeigen eine signifikante und positive Korrelation mit den CRP-Spiegeln, was den möglichen Zusammenhang von LP-PLA2 mit der Entzündungsaktivität in atherosklerotischen Arterien widerspiegelt [83]. Packard et al. bestätigten diese früheren Daten in einer Teilstudie der West of Scotland Coronary Prevention Study, in der sie verschiedene Entzündungsmarker als Prädiktoren für das kardiovaskuläre Risiko verglichen [84]. Sie fanden heraus, dass die LP-PLA2-Spiegel bei diesen Patienten einen starken, positiven Zusammenhang mit der Entwicklung von Koronarereignissen hatten, z. B. Myokardinfarkt, kardiovaskulärem Tod oder Revaskularisierungsverfahren, der nicht durch andere Risikofaktoren beeinträchtigt wurde. Die Patienten, bei denen die LP-PLA2-Werte im höchsten Quintil lagen, hatten ein fast doppelt so hohes Risiko wie diejenigen, bei denen sie im niedrigsten Quintil lagen [85].

Myeloperoxidase und Paraoxonase sind weitere Enzyme, die an der Entstehung einer endothelialen Dysfunktion im Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes beteiligt sind [86].

Erektile Dysfunktion ist eine wichtige Komplikation kardiovaskulärer Erkrankungen und kann als Marker für die Endothelfunktion sowie als Prädiktor für ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen dienen. Etwa 30 % der Diabetiker sind davon betroffen [87].

Eine ischämische Herzkrankheit kann meist durch Angst zur erektilen Dysfunktion beitragen, kann aber auch der erste Ausdruck einer koronaren Herzkrankheit sein. Bei Patienten mit erektiler Dysfunktion kommt es häufig zu einer endothelialen Dysfunktion.

Eine Erektion entsteht, wenn erotische Reize von verschiedenen Sinnen wahrgenommen werden und den Hypothalamus erreichen, wodurch der sympathische Tonus gehemmt und NO an den nicht adrenergen und nicht colinergen Nervenendigungen und in den Endothelzellen der Penisarteriolen freigesetzt wird. Das NO erreicht die glatte Muskulatur der Schwellkörper und die Arteriolenwand und aktiviert das Enzym Guanylatcyclase, das GTP abbaut und GMP freisetzt, was die Ca2+-Aufnahme der glatten Muskulatur verringert und eine Vasodilatation bewirkt. Phosphodiesterase-5 (PDE-5) kehrt diese Situation um, indem es GMP wieder in GTP umwandelt. Dieses Enzym kommt im Corpus Cavernosum, in den Blutgefäßen und in der Luftröhre vor, nicht jedoch im Myokard, und wird durch Sildenafil gehemmt, was auf diese Weise die Erektion verlängert. Sildenafil ist im Vergleich zu anderen PDEs sehr selektiv für PDE-5, sodass davon ausgegangen werden kann, dass es ein PDE-5/PDE-3-Selektivitätsverhältnis von 4000:1 aufweist. Diese Tatsache lässt nicht zu, dass Sildenafil eine messbare positiv inotrope Wirkung auf das Myokard hat [88].

Eine endotheliale Dysfunktion oder ein Verlust oder eine Verringerung der Fähigkeit zur Abwehr proatherogener Faktoren wird durch die Beurteilung einer der Endothelfunktionen ermittelt. Zum Beispiel die Quantifizierung zirkulierender Adhäsionsmoleküle, proatherogener Substanzen, Antifibrinolytika, die Bewertung von Entzündungsmarkern im Serum usw. All dies sind direkte oder indirekte Marker für die Fähigkeit des Endothels, vor neuen atherosklerotischen Läsionen zu schützen oder bestehende Läsionen davor zu schützen, ein vaskuläres Ereignis zu verursachen. Aufgrund seiner einfachen Durchführbarkeit und Zuverlässigkeit ist der in der Grundlagenforschung und der klinischen Forschung am häufigsten verwendete Test die durch den Fluss modulierte endothelabhängige Vasodilatation, die derzeit als Goldstandard gilt [78].

Die ersten Experimente zur Bewertung der endothelabhängigen Vasodilatation wurden mit invasiven Techniken zur Katheterisierung von Koronararterien durchgeführt, wobei Medikamente injiziert wurden, die die NO-Freisetzung induzierten, wie Acetylcholin, Metacholin, Papaverin, P-Substanz usw., und dann der Prozentsatz der Vasodilatation gemessen wurde. Ludmer et al. [11] stellten fest, dass die Injektion von Acetylcholin in normale Koronararterien eine endothelabhängige Vasodilatation hervorrief, da bei Koronararterien mit mittelschweren oder schweren atherosklerotischen Läsionen eine paradoxe Vasokonstriktion erzielt wurde, was darauf hinweist, dass eine endotheliale Dysfunktion vorlag. Die paradoxe Vasokonstriktion ist auf die Stimulation der Muskarinrezeptoren der glatten Muskelzellen durch direkte Acetylcholinwirkung zurückzuführen. Es wurde auch festgestellt, dass es bei der Injektion von Nitroglycerin, einem NO-Donor, immer zu einer Gefäßerweiterung kam, in diesem Fall handelte es sich um eine endothelunabhängige Gefäßerweiterung. Vita et al. [88] fanden mit der gleichen Methode heraus, dass das Ausmaß der durch Acetylcholin erzielten koronaren Vasodilatation im umgekehrten Verhältnis mit dem Anstieg des Gesamtcholesterin- oder LDL-Cholesterinspiegels abnahm. Sie beobachteten auch, dass das Vorhandensein kardiovaskulärer Risikofaktoren, allein oder in Kombination, einen umgekehrt linearen Zusammenhang mit der endothelabhängigen Vasodilatationsreaktion aufrechterhielt, was die additiven Auswirkungen auf die endotheliale Dysfunktion belegt [88].

Später kam die Unterarmpletismographie zum Einsatz. Diese Technik könnte als teilweise invasiv angesehen werden. Dabei wurde der Unterarm in einen Pletismographen zur Messung der Venenimpedanz gelegt und anschließend das zu untersuchende Medikament, üblicherweise Acetylcholin oder Metacholin, in die Arteria brachialis injiziert. Panza et al. [89–91], die Bluthochdruckpatienten untersuchten, stellten fest, dass sie eine geringere Vasodilatationsreaktion zeigten als normale Kontrollpersonen. Außerdem kam es bei hypertensiven Patienten im Vergleich zu normotensiven Patienten zu einem Anstieg des Gefäßwiderstands, was durch die endotheliale Dysfunktion ermöglicht wurde. Da das Endothel ein konstantes, durch NO erzeugtes Gefäßerweiterungsniveau aufrechterhält, wurde davon ausgegangen, dass bei Bluthochdruck eine endotheliale Dysfunktion vorliegt, die die NO-Freisetzung und damit eine verringerte basale Gefäßerweiterung verringert. Dies veranlasste sie zu der Annahme, dass eine endotheliale Dysfunktion eine der Ursachen für Bluthochdruck sein könnte. Später kamen andere Arbeitsgruppen zu dem Schluss, dass die endotheliale Dysfunktion wahrscheinlich eine Folge und nicht die Ursache der Hypertonie sei [88–91]. Diese Technik bewertet hauptsächlich die Reaktion der Widerstandsarterien.

In den letzten Jahren haben Celermajer et al. [92] den Grad der Vasodilatation mittels Ultraschall beurteilt. Diese nicht-invasive und leicht wiederholbare Technik ermöglicht es uns aufgrund der im Laufe der Zeit auftretenden Veränderungen, die natürliche Entwicklung der Krankheit zu verstehen oder die Veränderungen zu sehen, die durch die verschiedenen Behandlungen hervorgerufen werden. Besteht in der Verursachung einer Unterarmischämie und beobachtet das Ausmaß der postischämischen Vasodilatation. Eine Ischämie entsteht durch Kompression des Unterarms durch fünfminütiges Aufblasen einer herkömmlichen Manschette zur Messung eines Blutdrucks von 30 mmHg über dem systolischen Druck. Wenn der Druck nachgelassen wird, kommt es zu einem deutlichen Anstieg des Flusses zum Unterarm und dies erhöht die Scherspannung, was wiederum die NO-Freisetzung stimuliert, was zu einer Gefäßerweiterung führt. Das Ausmaß der Vasodilatation ist direkt proportional zur vom Endothel freigesetzten NO-Menge und ermöglicht uns so die Beurteilung der Endothelfunktion. Der Anstieg des Flusses und der Vasodilatation wird durch hochauflösende Ultraschalluntersuchung der Arteria brachialis gemessen und als Prozentsatz des Anstiegs der Basalwerte ausgedrückt [93, 94]. Es kann auch an den Arteria radialis und femoralis durchgeführt werden [92, 94]. Diese Technik bewertet hauptsächlich die Leitfähigkeitsgefäße, im Gegensatz zur Pletismographie, die hauptsächlich die Widerstandsgefäße bewertet, obwohl beide Methoden die NO-Freisetzung testen (Abbildung 4).

Flussvermittelte postischämische endothelabhängige Vasodilatation. Prozentuale Änderung von Fluss und Durchmesser nach Okklusion. Von Correti MC, et al.[93]

Diese Methode hat eine allmähliche Abnahme der endothelabhängigen Reaktion je nach Alter gezeigt, die auf den allmählichen Verlust der NO-Synthese durch die Endothelzellen zurückzuführen ist [95–97]. Die gleiche Reaktion wird bei Patienten mit atherosklerotischen Läsionen, ob symptomatisch oder asymptomatisch, beobachtet [97–99], bei Frauen nach der Menopause aufgrund von Östrogenmangel [100, 101] und bei Vorliegen eines kardiovaskulären Risikofaktors wie Hypercholesterinämie [102]. Bluthochdruck [103], aktives Rauchen [104, 105], Passivrauchen [106], Fettleibigkeit [107], Diabetes [108], Bewegungsmangel [109] und Hyperhomocysteinämie [110]. Leichte Infektionen [111] und zunehmende CPR-Werte können ebenfalls die endotheliale Reaktion verringern [112]. Die Umkehrung der kardiovaskulären Risikofaktoren ermöglicht eine bessere Endothelfunktion und erhöht die endothelabhängige Vasodilatation, was sich in einer Erhöhung der NO-Freisetzung äußert. Die Senkung des Serumcholesterinspiegels [113–116], die Kontrolle des arteriellen Drucks [103, 113], die Raucherentwöhnung [94], die Gewichtskontrolle [107], die Verbesserung von Diabetes [118] und körperliche Aktivität [119] verbessern die endothelabhängige Reaktion , was darauf hinweist, dass mehr ON freigegeben wurde. Die Verabreichung von L-Arginin, einem NO-Vorläufer, erhöht die Gefäßerweiterung bei Patienten mit hohem Cholesterinspiegel, koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz [120–122]. Wie bereits erläutert, wirken alle diese Risikofaktoren über einen gemeinsamen Weg: oxidativen Stress, mit erhöhter Produktion von ROS [124, 125]. Es wurde beobachtet, dass die Gabe der antioxidativen Vitamine C und E die Produktion von ROS verringert [126–128], auch wenn sie vor einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt verabreicht wird, um die Oxidation von Fettsäuren und Trygliceryden nach der Absorption zu reduzieren [129]. auch wirksam vor dem Rauchen [130]. Kürzlich wurde berichtet, dass es bei Patienten mit hypercholesterinämischer koronarer Herzkrankheit zu einem additiven Effekt bei gleichzeitiger Gabe eines Statins und eines ACE-Hemmers kommt (Abbildung 5) [131].

Flussvermittelte postischämische endothelabhängige Vasodilatation, ausgedrückt als prozentualer Anstieg des Arteriendurchmessers (Mittelwert ± Standardabweichung) im Vergleich zu den Ausgangswerten bei Patienten mit hypercholesterinämischer koronarer Herzkrankheit unter der Wirkung des Statins Simvastatin und des ECA-Inhibitors Enalapril, entweder einzeln oder in Kombination. E: Enalapril, GI: Gruppe I, GII: Gruppe II, S: Simvastatin. * p < 0,001 vs. Ausgangswert, ‡ p < 0,01 vs. Ausgangswert, † p < 0,05 vs. 8 Wochen, § p < 0,001 vs. 8 Wochen. Von Esper RJ, et al.[131]

Das National Cholesterol Education Program (NCEP) empfiehlt einen maximalen LDL-Cholesterinspiegel von 160 mg/dl in der gesunden Bevölkerung ohne Risikofaktoren, 130 mg/dl für die Primärprävention, 100 mg/dl für die Sekundärprävention und 70 mg/dl für Hochrisikopatienten . Dennoch haben Steinberg et al. [132] mit dieser Technik die Endothelfunktion bei gesunden jungen Patienten ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren und Cholesterinspiegel zwischen 146 und 195 mg/dl und LDL-Cholesterin zwischen 87 und 119 mg/dl untersucht und festgestellt, dass die Je niedriger der Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinspiegel ist, desto besser ist die Gefäßerweiterungsreaktion, was Ausdruck einer besseren Endothelreaktion ist, was zu der Annahme führt, dass die Endothelreaktion umso besser ist, je niedriger der Cholesterinspiegel ist [114].

Obwohl die Methode zur Bewertung der Endothelreaktion durch Messungen an der Arteria brachialis nicht-invasiv und leicht zu wiederholen ist und kein Risiko für den Patienten darstellt, ist sie zeitaufwändig und erfordert erfahrene und geduldige Bediener [78]. Bereits eine kleine Verschiebung des Wandlers verändert die Ergebnisse. Einige automatisierte Systeme haben eine Verringerung der Unterschiede zwischen Bedienern gezeigt [78, 133, 134]. Einige Forscher haben verschiedene Geräte entwickelt, um den Wandler in einer konstanten Position zu halten. Es ist bekannt, dass die Reaktion unterschiedlich ist, je nachdem, ob die Manschette am Arm oder am Unterarm angebracht ist. Kürzlich veröffentlichte eine internationale Arbeitsgruppe die Richtlinien für die Techniken und die Bewertung dieser Methode [94].

Auf der Suche nach einfacheren Methoden zur Durchführung dieser Verfahren wurde kürzlich Laser-Doppler verwendet. Diese Technik berücksichtigt die Vasodilatation und die Steigerung des Blutflusses sowie die Gewebedurchblutung. Es hat den Vorteil, dass es einfach ist, sofortige Ergebnisse liefert und keine erfahrenen Bediener erfordert [135, 136].

Obwohl viel über die durch den postischämischen Fluss vermittelte endothelabhängige Vasodilatation als Test für die Endothelfunktion veröffentlicht wurde, bleiben die gleichen Zweifel bestehen: Können wir die Arteria brachialis mit der Koronararterie vergleichen? Und hat diese Technik einen prognostischen Wert?

Die mit dieser Methode gemessene Endothelfunktion der Arteria brachialis zeigte eine gute Korrelation mit der Reaktion der Koronararterie zur gleichen Zeit und bei demselben Patienten mit Acetylcholin und mit anderen Methoden, was dazu geführt hat, dass die Arteria brachialis als „Ersatz“ von angesehen wird der Koronararterie [137, 138]. Bei der Autopsie wurde auch gezeigt, dass Patienten mit Läsionen des Grades I–III in der linken absteigenden Koronararterie Läsionen der gleichen Art und Schwere in der Oberarmarterie aufwiesen, was die Ähnlichkeit bestätigt [138]. Beachten Sie die Empfindlichkeit der Methode. Mit 7,5 MHz oder mehr Wandlern können geringfügige Änderungen von 0,1 mm präzise gemessen und leicht reproduziert werden [78, 94]. Es wurde gezeigt, dass die Abweichung zwischen Beobachtern bei qualifizierten Beobachtern 0,1 mm beträgt [78, 94].

Da es sich hierbei um eine neue Methode handelt, ist im Hinblick auf den prognostischen Wert nicht genügend Zeit für eine ordnungsgemäße Bewertung vergangen [139]. Dennoch wurde eine hervorragende Korrelation mit der Schwere der Gefäßläsionen festgestellt, selbst wenn diese asymptomatisch und mit den üblichen klinischen Methoden nicht nachweisbar sind. Es wurde auch berichtet, dass bei Patienten ohne Herz-Kreislauf-Erkrankung, aber mit Risikofaktoren, die Reaktion auf die Vasodilatation der Arteria brachialis im Vergleich zu einer normalen Bevölkerung abgeschwächt war, und wenn sie an einer peripheren Arterienerkrankung litten, war die Reaktion im Vergleich zur Population mit positiven Risikofaktoren sogar noch geringer . Dies lässt vermuten, dass mit zunehmender Schwere der Läsionen auch die endotheliale Dysfunktion zunimmt [140].

Einige Autoren haben die linksventrikuläre Masse mit der Endothelfunktion in Verbindung gebracht und berichtet, dass bei normaler ventrikulärer Geometrie die Endothelfunktion innerhalb normaler Grenzen lag, wie bei Patienten mit konzentrischer Umgestaltung des linken Ventrikels eine verminderte Endothelfunktion auftrat und bei Patienten mit konzentrischer oder Bei exzentrischer linksventrikulärer Hypertrophie war die Abnahme der Endothelfunktion sogar noch größer [141]. Die Funktionsklasse nach Stresstest steht auch in engem Zusammenhang mit der Endothelfunktion. Bei den Patienten, die 100 bis 150 Watt erreichten, kam es ähnlich wie bei den Kontrollpersonen zu einer normalen endothelabhängigen Vasodilatation. Wenn sie jedoch 75 oder weniger Watt erreichten, war die Vasodilatationsreaktion gedämpft. Die Reaktion auf Nitroglycerin zeigte in beiden Gruppen eine ähnliche Reaktion.

Schachinger et. al. [142] dokumentierten in einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 82 Monaten 14 schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, plötzlichen Tod, AMI, instabile Angina pectoris, Schlaganfall oder Revaskularisierungsverfahren bei Patienten im unteren Tertil der Vasodilatationsreaktion und fanden 5 Ereignisse im oberen Tertil Tertil der Bevölkerung. Sowohl die endothelabhängige als auch die endothelunabhängige Reaktion und ihr Verhältnis (EDV/EIV) standen in engem Zusammenhang mit zukünftigen kardiovaskulären Ereignissen. Neunteufl et. al. [143] fanden in einer langen Nachuntersuchung heraus, dass die verminderte Vasodilatationsreaktion das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse für die nächsten 5 Jahre vorhersagen kann. Bei Patienten mit normaler Vasodilatation im Vergleich zu abnormaler Vasodilatation, mit einem Grenzwert von >10 % bei normaler und <10 % bei abnormaler Reaktion, unterschied sich der Bedarf an PTCA oder CABG deutlich, wobei die Tendenz zu AMI bei Patienten mit schlechter Reaktion größer war. Unter Berücksichtigung der gesamten Ereignisraten zeigte die flussvermittelte postischämische endotheliale Vasodilatationsreaktion, gemessen durch hochauflösende Ultraschalluntersuchung der Arteria brachialis, eine Sensitivität von 86 % mit einer Spezifität von 51 % und einem sehr wichtigen negativen Vorhersagewert von 93 %.

Al Suwaidi et. al. [144] untersuchten Patienten mit leichter koronarer Herzkrankheit (<30 % Stenose) mit quantitativer Koronarangiographie mit einer Nachbeobachtungszeit von 8 Monaten und stellten fest, dass bei Patienten mit schwerer endothelialer Dysfunktion unter Acetylcholin ein signifikanter Anstieg der Ereignisse um 14 % im Vergleich dazu auftrat Patienten mit einer normalen oder leicht verminderten Vasodilatationsreaktion.

Schoeder et. al. [145] verglichen die postischämische Vasodilatationsreaktion der Arteria brachialis mit dem prädiktiven Wert von Angina pectoris, Stresstest und Radioisotop-Myokardperfusion. Sie fanden heraus, dass dieser Test eine Sensitivität von 71 %, eine Spezifität von 81 % und einen positiven Vorhersagewert von 95 % aufwies, ähnliche Werte wie die anderen drei diagnostischen Tests.

Unsere Gruppe [146] stellte fest, dass es bei instabiler Angina pectoris praktisch keine endothelabhängige Vasodilatation gibt, was Zweifel darüber aufkommen lässt, ob „die endotheliale Dysfunktion durch den Plaque-Ruptur verursacht wird oder ob sie bereits zuvor bestand und die hochriskante atheromatöse Plaque, die eine akute Erkrankung ermöglicht, nicht geschützt hat.“ koronares Ereignis“. Basierend auf dieser Studie und dem Vergleich mit dem, was mit dem ischämischen Myokard passiert, wurde das Konzept des „betäubten“ Endothels entwickelt, um die geringe Vasodilatationsreaktion bei akuter Ischämie und des „überwinterten“ Endothels zu erklären, wenn die schwache Reaktion chronisch ist, wie sie bei Hypercholesterinämie beobachtet wird anderer Risikofaktoren (Abbildung 6).

Endothelabhängige Vasodilatation bei Personen ohne kardiovaskulären Risikofaktor und bei Patienten mit Risikofaktoren, Hypercholesterinämie, Rauchern, innerhalb von 24 Stunden nach einer raschen Stabilisierung der instabilen Angina pectoris und etwa 30 Tage später nach der pharmakologischen Behandlung. Von Esper RJ, et al.[146]

Cohen et. al. [147] untersuchten in einer Untergruppe von Patienten, die an der CARE-Studie teilnahmen, die Vasodilatation der Arteria brachialis mit Ultraschall und stellten fest, dass Post-AMI-Patienten, die mit Statinen behandelt wurden und deren Cholesterinwerte als „normal“ galten, eine signifikant stärkere Vasodilatation aufwiesen als die Gruppe, die sie erhielten Placebo. Das Ausmaß des Anstiegs korrelierte mit der Abnahme der LDL-Cholesterinfraktion. Es wurde davon ausgegangen, dass die Verbesserung der Vasodilatationsreaktion der Hauptmechanismus für die Reduzierung wiederkehrender Ereignisse sein könnte, die in der CARE-Studie festgestellt wurden.

Es wurde berichtet, dass die nicht-invasive Beurteilung der Endothelfunktion in der Arteria brachialis perioperative kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten, die sich einer Gefäßoperation unterziehen, vorhersagt [148]. Bei 1479 Probanden, die an einer Routineuntersuchung im Rahmen der Framingham-Studie teilnahmen, wurde gezeigt, dass fortgeschrittenes Alter und systolischer Blutdruck stark mit einer verminderten Endothelfunktion verbunden sind und die Erweiterung bei Frauen größer war als bei Männern [149].

Ganz et al. diskutierten den pronostischen Wert der durch den postischämischen Fluss vermittelten endothelialen Vasodilatation in einer Überarbeitung der letzten 10 Studien zu diesem Thema und kamen zu dem Schluss, dass es sich um ein nützliches Diagnoseverfahren mit einem hohen pronostischen Wert handelt. In derselben Ausgabe kamen Verma et al. und Willerson et al. in Leitartikeln zu ähnlichen Schlussfolgerungen [150–152].

Die atherosklerotische Läsion beginnt immer mit einer endothelialen Dysfunktion und schreitet mit dem Fortbestehen dieser Dysfunktion voran [78, 153–157]. Aus praktischer Sicht könnten die etablierten Gefäßläsionen, die durch Angiographie, intravaskulären Ultraschall (IVUS), Kernspinresonanztomographie, Computertomographie, Karotisultraschall usw. erkannt werden, wie das Elektrokardiogramm bei ischämischer Herzkrankheit als die Techniken angesehen werden, die dafür erforderlich sind Die Bewertung der Endothelfunktion würde den Schlussfolgerungen ähneln, die mit Stresstests erzielt werden, was die Hypothese bestätigt, dass funktionelle Veränderungen den anatomischen Läsionen bei der Entwicklung von Atherosklerose und der ischämischen Kaskade vorausgehen [156, 157]. Diese Idee wird durch den Zusammenhang zwischen endothelialer Dysfunktion und Mikroalbuminurie untermauert, einem weiteren Risikomarker, der nicht oft berücksichtigt wird [158].

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Ricardo J Esper, Jorge O Vilariño, Antonio Paragano und Rogelio A Machado

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Robert A. Nordaby & Roger A. Machado

Universidad del Salvador, Graduiertenschule für Kardiologie, Buenos Aires, Argentinien

Ricardo J. Esper, Roberto A. Nordaby, Jorge O. Vilariño, José L. Cacharrón und Rogelio A. Machado

Universität Buenos Aires, Medizinische Fakultät, Buenos Aires, Argentinien

Ricardo J Esper & José L Cacharrón

Virrey Loreto 2111, C1426DXM, Buenos Aires, Argentinien

Ricardo J. Esper

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Korrespondenz mit Ricardo J Esper.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Esper, RJ, Northaby, RA, Vilariño, JO et al. Endotheliale Dysfunktion: eine umfassende Bewertung. Cardiovasc Diabetol 5, 4 (2006). https://doi.org/10.1186/1475-2840-5-4

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Eingegangen: 9. Januar 2006

Angenommen: 23. Februar 2006

Veröffentlicht: 23. Februar 2006

DOI: https://doi.org/10.1186/1475-2840-5-4

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