Beitrag zur hämodynamischen Verschlechterung

Eine Beobachtungsstudie, die 10 Jahre lang Patienten nach der chirurgischen Implantation einer bioprothetischen Aortenklappe verfolgte, zeigt prospektiv, dass eine Verkalkung der Segel und ein dysmetabolisches Profil mit einem höheren Risiko einer hämodynamischen Klappenverschlechterung (HVD) verbunden sind.

Die Verkalkung war in der Studie auch mit einem 2,5-fach höheren Risiko für Tod oder erneute Intervention während der Nachbeobachtung verbunden, wohingegen HVD das Risiko dieser Ergebnisse verfünffachte.

„Wir waren der Meinung, dass wir ein [systematischeres] Screening und eine Analyse der HVD auf der Grundlage der Doppler-Echokardiographie bei einer nicht ausgewählten Gruppe von Patienten durchführen sollten“, sagte der leitende Autor Philippe Pibarot, DVM, PhD (Laval University, Quebec City, Kanada), gegenüber TCTMD. Wichtig sei, sagte er, dass die Verkalkung mithilfe der kontrastfreien CT beurteilt wurde, einer einfachen Bildgebungsmethode, die erste Anzeichen einer Mineralisierung ohne große Strahlenbelastung erkennen kann.

Etwa sieben Jahre nach SAVR kam es bei etwa einem Viertel der Patienten zu einer Verkalkung der Segel. „Es ist bereits ein Zeichen dafür, dass die Klappe nicht normal ist“, stellte Pibarot fest.

Michael Reardon, MD (Houston Methodist Hospital, TX), kommentierte die Studie für TCTMD und sagte, sie sei ein Beispiel dafür, wie das Fachgebiet beginne, sich tiefer mit dem Versagen bioprothetischer Klappen zu befassen. „Das sind großartige neue Informationen von [einer Forschungsgruppe], die uns so viel über Herzklappenerkrankungen gelehrt hat“, sagte er. „Wir wissen seit langem, dass es einen Zusammenhang zwischen Dyslipidämie und metabolischem Syndrom und dem Fortschreiten der Verschlechterung der natürlichen Klappe und der chirurgischen Klappe gibt. Wir wussten nur nie, ob das kausal ist.“

Die Mechanismen hinter den kausalen Zusammenhängen dürften komplex sein, prognostizierte Reardon. Bisher gibt es keine Hinweise darauf, dass die Behandlung dieser Erkrankungen beispielsweise mit lipidsenkenden Medikamenten Klappenveränderungen verhindern oder verlangsamen würde. Es könne sein, dass nach der SAVR zu spät mit der Medikamenteneinnahme begonnen wurde, vermutete er. „Was wir nicht wissen, ist, ob es einen Unterschied machen würde, wenn wir alle mit lipidsenkenden Medikamenten beginnen würden. Es gibt auch mehr als eine Art von Klappe, die bei [SAVR] verwendet wird, und jede Art von Klappe reagiert individuell.“

Reardon und Pibarot waren sich einig, dass mehr Kenntnisse über Frühwarnzeichen einer Verschlechterung ein besseres Patientenmanagement ermöglichen würden.

Klinische Konsequenzen

Pibarot führte zusammen mit dem Hauptautor Erwan Salaun, MD (Laval University und Aix-Marseille Université, Marseille, Frankreich) und Kollegen eine prospektive Längsschnittstudie mit 137 Patienten durch, die sich einer bioprothetischen Klappenoperation unterzogen hatten. Ihre Ergebnisse wurden am 9. Juli 2018 online veröffentlicht, bevor sie im Journal of the American College of Cardiology veröffentlicht wurden.

Im Median 6,7 Jahre nach SAVR wurden die Patienten mittels vollständiger Doppler-Echokardiographie zur Beurteilung der Klappenverschlechterung, Multidetektor-CT zur Messung der Klappenverkalkung und einer Nüchternblutprobe zur Beurteilung ihres kardiometabolischen Risikos untersucht. Im Median 3 Jahre später (fast 10 Jahre nach SAVR) wurden die Patienten dann einer zweiten Doppler-Echo-Runde unterzogen.

Bei einem Viertel der Patienten kam es in der ersten Bildgebungsrunde zu einer Verkalkung der Segel. Zwischen dieser Baseline-Bildgebung und der Follow-up-Echokardiographie entwickelten 13,1 % der Patienten eine HVD, definiert als eine jährliche Veränderung des mittleren transprothetischen Gradienten ≥ 3 mm Hg/Jahr und/oder eine Verschlechterung oder transprothetische Regurgitation um ≥ 1/3 der Klasse.

Während der klinischen Nachbeobachtung nach der zweiten Bildgebungsrunde kam es bei 38 % der Patienten in der ursprünglichen Kohorte zum primären kombinierten Endpunkt: Tod jeglicher Ursache oder erneuter Eingriff in die Aorta (chirurgischer Ersatz oder Transkatheter-Klappe-in-Klappe). Die Verkalkung der Blättchen war unabhängig davon ein Hinweis auf das Auftreten eines primären Endpunktereignisses (HR 2,58; 95 %-KI 1,35–4,82), ebenso wie die HVD (HR 5,12; 95 %-KI 2,57–9,71).

Mehrere Faktoren sagten das Risiko einer HVD voraus: Verkalkung der Packungsbeilage, Insulinresistenz (homöostatischer Modellbewertungsindex [HOMA] > 2,7), erhöhte Aktivität der Lipoprotein-assoziierten Phospholipase A2 (Lp-PLA2) (pro 0,1 nmol/min/ml) und hoher PCSK9-Spiegel (≥ 305 ng/ml). Diese Assoziationen blieben nach Anpassung an Alter, Geschlecht und Zeit seit der AVR signifikant.

Prädiktoren für HVD: Univariate Analyse

ODER

95 % KI

Prospektverkalkung

4.10

1,43-11,70

Insulinresistenz (HOMA > 2,7)

3.30

1.19-9.23

Lp-PLA2-Aktivität (pro 0,1 nmol/min/ml Anstieg)

1.15

1,04-1,26

Hoher PCSK9-Wert (≥ 305 ng/ml)

4.36

1.35-14.02

Zu den Auswirkungen dieser Erkenntnisse auf die Versorgung sagte Pibarot, dass eine kontrastmittelfreie CT bereits im Alter von drei Jahren in Betracht gezogen werden sollte und dass jeder Grad der Verkalkung eine genauere Nachsorge mit Doppler-Echo sowie CT verdient, was dann „zur Besserung beitragen“ könnte Bestimmen Sie den optimalen Zeitpunkt für ein erneutes Eingreifen, möglicherweise mit einem Ventil-in-Ventil.

Was mit den Biomarker-Ergebnissen zu tun ist, ist weniger klar, obwohl Hinweise darauf, dass ein Patient an Diabetes oder einem metabolischen Syndrom leidet, die Risikostratifizierung beeinflussen könnten, sagte Pibarot. „Wir befinden uns möglicherweise in einem Stadium, in dem wir über die Durchführung einiger randomisierter klinischer Studien nachdenken sollten, um einige Pharmakotherapien zu testen“, etwa PCSK9-Inhibitoren oder Strategien zur Verbesserung der Insulinresistenz, schlug er vor. Jeder Eingriff in diesen Studien „sollte am ersten Tag nach der AVR erfolgen, da die Klappe noch makellos ist. Es ist also ein guter Zeitpunkt, eine Pharmakotherapie einzuleiten und die Klappe zu schützen.“

Wie George Thanassoulis, MD (McGill University Health Center, Montreal, Kanada) in einem Leitartikel betonte, wurden Biomarker in dieser Studie nicht vor oder unmittelbar nach der Operation, sondern 5 bis 9 Jahre später gemessen, was es schwierig macht, das Potenzial auszumachen Ursache-Wirkungs-Zusammenhang mit HVD. Studienteilnehmer wurden auch erst Jahre nach ihrem Klappenersatz rekrutiert, was die Möglichkeit einer Verzerrung durch Überlebende eröffnet.

Potenzial für Präzision und Nuance

Andererseits schreibt Thanassoulis: „Eine große Stärke dieser Studie ist die umfassende Analyse mehrerer wichtiger Risikofaktoren, darunter echokardiographische Parameter, CT-basierte Verkalkung sowie metabolische Biomarker bei allen Teilnehmern, um die relevantesten Parameter zu bestimmen.“ die ungünstige Klappenergebnisse nach einer AVR vorhersagen.“ Es liefert ein vollständigeres Bild als frühere Studien, die viele dieser Faktoren einzeln betrachteten, sagt er.

„Wenn wir in die Ära der Präzisionsmedizin eintreten, werden wir zunehmend die Möglichkeit haben, Bildgebung, Genomik und blutbasierte Biomarker zur klinischen Beurteilung unserer Patienten mit Herzklappenerkrankungen zu nutzen“, bemerkt Thanassoulis. „Ein solcher Ansatz könnte, wie in der vorliegenden Studie gezeigt, letztendlich die besten Kandidaten für Bioprothesen mit dem geringsten Ausfallrisiko identifizieren und auch auf therapeutische Ziele hinweisen, die wichtige Pfade in der Pathogenese von Krankheiten verändern.“

Mit dem Aufkommen von TAVR, Reardon und Pibarot bei TCTMD ist das Interesse an der Klappenverschlechterung gewachsen.

„Es hat uns dazu veranlasst, die Sache differenzierter zu betrachten“, sagte Reardon, ein Thorax- und Herzchirurg. „Chirurgen haben Klappenversagen immer als eine ‚Ein/Aus‘-Sache betrachtet – wir haben eine Klappe in Sie eingesetzt, und es war in Ordnung, bis das nicht mehr der Fall war. Und als das nicht der Fall war, mussten wir sie ersetzen. Es gab“ t dieses nuancierte „Es fängt an zu degenerieren, aber immer noch gut.“ Jetzt, da wir TAVR und Ventil-in-Ventil haben, beginnen wir, uns genauer anzuschauen, wie es weitergeht.“

Reardon schlug vor, dass weitere Innovationen eines Tages die Verschlechterung, die Achillesferse bioprothetischer Klappen, bekämpfen könnten. „Wenn wir eine biologische Klappe hätten, die genauso lange hält wie mechanische Klappen und kein Coumadin benötigt, würde niemand eine mechanische Klappe bekommen. Die Leute arbeiten weiter an [neuen Ideen]. Es könnte sein, wie wir den Patienten behandeln. Es könnte sein, wie wir.“ Behandeln Sie die Klappe. Es kann sich um unterschiedliche Materialien handeln – vielleicht kommen wir irgendwann auf ein künstliches Material, das die Biegsamkeit eines biologischen Materials hat, [aber] nicht verkalkt, obwohl das schon so etwas wie ein Lebenstraum war.“

Caitlin E. Cox ist Nachrichtenredakteurin von TCTMD und produziert den Rox Heart Radio-Podcast. Ihre Arbeit zu ambulanten peripheren Gefäßerkrankungen…

Salaun E, Mahjoub H, Dahou A, et al. Hämodynamische Verschlechterung chirurgisch implantierter bioprothetischer Aortenklappen. J Am Coll Cardiol. 2018;72:241-251.

Thanassoulis G. Präzisionsmedizin gegen den Verschleiß einer Herzklappenprothese: ein Blick in die Zukunft? J Am Coll Cardiol. 2018;72:252-254.

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