Das Risiko für die Behçet-Krankheit wird als hoch bewertet

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 12735 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Morbus Behçet (BD) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung. Niedrige Plasmaspiegel von High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) werden mit Morbus Crohn, einer weiteren chronisch entzündlichen Erkrankung, in Verbindung gebracht. Die Auswirkungen niedriger HDL-C-Werte auf BD sind jedoch unklar. Wir untersuchten die Auswirkungen der HDL-C-Spiegel und deren Variabilität auf das BD-Risiko. Wir haben die Datenbank des Koreanischen Nationalen Krankenversicherungssystems verwendet, um 5.587.754 Erwachsene ohne BD-Vorgeschichte zu identifizieren, die sich zwischen 2010 und 2013 ≥ 3 medizinischen Untersuchungen unterzogen haben. Die mittleren HDL-C-Werte bei jedem Besuch wurden zur Berechnung der Variabilität unabhängig vom Mittelwert (VIM) verwendet der Variationskoeffizient (CV). Es gab 676 neue Fälle von BD (0,012 %). Das Risiko für BD war bei Teilnehmern mit stark schwankenden und niedrigen mittleren HDL-C-Werten erhöht. In einem multivariat angepassten Modell betrugen die Hazard Ratios (95 %-Konfidenzintervalle) für die BD-Inzidenz 1,335 (1,058–1,684) in einer Gruppe mit hohem Mittelwert/hohem VIM, 1,527 (1,211–1,925) in einer Gruppe mit niedrigem Mittelwert/niedrigem VIM. und 2,096 (1,67–2,63) in einer Gruppe mit niedrigem Mittelwert/hohem VIM im Vergleich zu einer Gruppe mit hohem Mittelwert/niedrigem VIM. Niedrige mittlere HDL-C-Werte und eine hohe Variabilität sind unabhängige Risikofaktoren für BD.

Morbus Behçet (BD) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die Geschwüre im Mund- und Genitalbereich, Uveitis und Hautläsionen verursacht1. BD ist eine Multisystem-Vaskulitis, die die Schleimhäute, Augen und Gelenke sowie das Nerven-, Herz-Kreislauf- und Magen-Darm-System betrifft. Die Inzidenz und Prävalenz von BD sind in Gebieten in der Nähe der alten Seidenstraße, insbesondere in Korea, am höchsten. Die jährliche Inzidenzrate von BD in Korea beträgt 3976/100.000 Einwohner und ist damit viel höher als in anderen Ländern2,3. Obwohl der Pathomechanismus von BD nicht klar ist, sind wahrscheinlich Anomalien des Immunsystems beteiligt4.

Lipidanomalien erhöhen das Risiko für Arteriosklerose, und insbesondere niedrige Werte von High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) erhöhen das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erheblich5,6. Schwankungen des Cholesterinspiegels gelten als Risikofaktor für viele Krankheiten7,8,9,10. Niedrige mittlere und stark schwankende HDL-C-Werte sind mit einem erhöhten Risiko für Diabetes, Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall und Mortalität verbunden7,11.

Die wichtigsten pathologischen Befunde bei BD sind Vaskulitis und Endothelschäden. Eine endotheliale Dysfunktion führt zu einer fokalen Lipidablagerung in der arteriellen Intimaschicht12,13. Bei BD-Patienten sind die Werte atherosklerotischer und entzündlicher Marker wie Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2 (Lp-PLA2) und Homocystein erhöht14. Jüngste Studien haben niedrige HDL-C-Werte bei Patienten mit Morbus Crohn, einer chronisch entzündlichen Erkrankung, gezeigt15, aber der Zusammenhang zwischen HDL-C-Werten und BD ist unklar. Wir untersuchten die Auswirkungen der HDL-C-Werte (mittlere Werte und deren Variabilität) auf das BD-Risiko in einer nationalen, bevölkerungsbasierten Kohorte von über 5 Millionen Menschen.

Tabelle 1 fasst die Grundmerkmale der Teilnehmer in Gruppen basierend auf dem HDL-C-Mittelwert und dem CV zusammen. Die Teilnehmer wurden in vier Gruppen eingeteilt: Gruppen mit hohem Mittelwert/niedriger Variabilität, hohem Mittelwert/hoher Variabilität, niedrigem Mittelwert/niedriger Variabilität und Gruppe mit niedrigem Mittelwert/hoher Variabilität. Im Vergleich zu den Teilnehmern der anderen Gruppen hatten diejenigen in der Gruppe mit niedrigem Mittelwert und hoher Variabilität ein höheres Alter, einen höheren BMI, einen höheren Taillenumfang, höhere Triglyceridwerte und eine höhere Prävalenz von DM und Bluthochdruck sowie niedrigere Gesamtcholesterinwerte und ein niedrigeres Einkommen.

Im Nachbeobachtungszeitraum gab es 676 neue BD-Fälle (0,01 %). In der Kaplan-Meier-Überlebensanalyse mit BD-Diagnose als abhängiger Variable zeigten Teilnehmer im untersten Quartil der HDL-C-Werte die niedrigste krankheitsfreie Überlebensrate (Abb. 1). Nach Anpassung an Alter, Geschlecht, BMI, Alkoholkonsum, Rauchen, Bewegung, Einkommen, DM, Bluthochdruck und mittlere HDL-C-Werte waren die HRs für die BD-Diagnose in den Dezilgruppen (D) D1–6 des mittleren HDL-C höher als im Vergleich bis D10 (Abb. 2a) und in D4–10 von VIM im Vergleich zu D1 (Abb. 2b). Nach Anpassung an Alter, Geschlecht, Alkoholkonsum, Rauchen, Bewegung, Einkommen, BMI, DM, Bluthochdruck und mittlere HDL-C-Werte betrugen die HRs (95 %-KIs) für die BD-Diagnose 1,335 (1,058–1,684) in den Hoch- Mittelwert/hohe Variabilitätsgruppe, 1,527 (1,211–1,925) in der Gruppe mit niedrigem Mittelwert/niedriger Variabilität und 2,096 (1,670–2,630) in der Gruppe mit niedrigem Mittelwert/hoher Variabilität im Vergleich zur Gruppe mit hohem Mittelwert/niedriger Variabilitätsgruppe (Tabelle 2).

Kaplan-Meier-Kurven, die die Inzidenz der Behçet-Krankheit gemäß den Quartilen (Q1–4) der Cholesterinspiegel von High-Density-Lipoproteinen zeigen.

Inzidenzraten (IRs), Hazard Ratios (HRs) und 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) der Behçet-Krankheit nach Dezilen des Mittelwerts (a) und der Variabilität (b) des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins. Bereinigt um Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, Alkoholkonsum, Rauchen, Bewegung, Einkommen, Diabetes mellitus, Bluthochdruck und mittleres High-Density-Lipoprotein-Cholesterin.

Wir fanden heraus, dass ein niedriger mittlerer HDL-C-Wert und eine hohe Variabilität mit einem erhöhten Risiko für BD verbunden sind.

Obwohl die Pathophysiologie von BD nicht klar ist, scheinen Infektionen bei genetisch prädisponierten Personen eine Rolle zu spielen4,16. Zu den genetischen Faktoren, die das Risiko für BD erhöhen, gehören das HLA-B*51-Allel und Einzelnukleotidpolymorphismen in Interleukin 10, 23R und 12RB24,12,16. Zu den Auslösern für BD gehören bakterielle Infektionen (wie Streptococcus sanguis, Helicobacter pylori und Mycoplasma), Virusinfektionen (wie Herpes-simplex-Virus Typ 1, Epstein-Barr-Virus, Hepatitis und Cytomegalievirus) und abnormale Autoantigene (wie 60 kDa und). 70-kDa-Hitzeschockproteine, S-Antigen, Interphotorezeptor-Retinoid-bindendes Protein, α-Tropomyosin und αβ-Kristallin)4,16. Ungleichgewichte zwischen natürlichen Killerzellen, Gamma-Delta-T-Zellen und Neutrophilen können ebenfalls an der Entstehung von BD beteiligt sein. Endotheliale Dysfunktion und neutrophile Gefäßentzündung verursachen bei BD-Patienten Thrombosen. CD4 + T-Helferzell-Subtypen 1, 2, 17 und 22, regulatorische T-Zellen und Zytokine, die am adaptiven Immunsystem beteiligt sind, sind ebenfalls wichtig für die Pathogenese von BD16.

Verminderte Werte an schützendem HDL-C reduzieren die Aktivität und Expression der endothelialen Stickoxidsynthase, was zu oxidativem Stress und einer Schädigung des Gefäßendothels führt17. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass HDL-C das Endothel schützt, indem es die Produktion von endothelialem, antiatherogenem Stickstoffmonoxid stimuliert. HDL-C fördert die Endothelreparatur und hat außerdem antioxidative, entzündungshemmende und antithrombotische Wirkungen18,19,20. Die HDL-C-Infusion hemmt die Aktivierung von Neutrophilen bei Patienten mit peripherer Gefäßerkrankung21 und reduziert die Produktion proinflammatorischer Zytokine (Interleukin-6, Chemokin-Ligand 2 und Tumornekrosefaktor α) bei Mäusen22,23. In einer kürzlich durchgeführten Studie reduzierten Statine die T-Zell-Immunglobulin- und Mucindomänen-haltige Molekül-3-Expression auf natürlichen Killer- und natürlichen Killer-T-Zellen, was mit einem erhöhten HDL-C/Gesamtcholesterin-Verhältnis und verringerten Gesamtcholesterin- und LDL-Spiegeln verbunden war24. Daher induzieren verringerte HDL-Spiegel eine endotheliale Dysfunktion und aktivieren Neutrophile und natürliche Killerzellen, was darauf hindeutet, dass HDL an der Pathogenese von BD beteiligt ist.

Es wurde eine Häufung von Triglycerid, HDL-C, Glukose, Taillenumfang und Blutdruck in einem Muster beobachtet, das dem metabolischen Syndrom nachempfunden ist. Unter anderem wurde festgestellt, dass ein niedriger HDL-C-Wert bei Patienten mit metabolischem Syndrom mit Myokardinfarkt und Schlaganfall zusammenhängt25. Darüber hinaus ist eine hohe HDL-C-Variabilität mit einem erhöhten Risiko für MI, Schlaganfall, Nierenerkrankungen im Endstadium und Diabetes verbunden7,8,9,10,11,26,27,28. Aufgrund des beeinträchtigten Cholesterinausflusses aus peripheren Geweben und Makrophagen kann es zu Plaque-Instabilität kommen26,29. Das Ergebnis unserer Studie legt nahe, dass die HDL-C-Variabilität das Risiko für BD erhöht, ähnlich wie bei anderen oben beschriebenen Krankheiten.

Unsere Studie hatte einige Einschränkungen. Obwohl wir vor dem Indexjahr eine 5-jährige Auswaschphase verwendeten, kann ein umgekehrter Kausalzusammenhang nicht ausgeschlossen werden, da es sich um eine retrospektive Studie handelte. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen der Dauer von HDL-C-Anomalien auf das BD-Risiko vor, und in unserer Studie gab es eine kurze Nachbeobachtungsdauer. Darüber hinaus könnte der Ausschluss von Teilnehmern, die weniger als drei ärztliche Untersuchungen hatten, zu einer Selektionsverzerrung in unserer Studie geführt haben. Da die meisten Patienten mit Dyslipidämie Statine einnehmen, sollte die Wirkung von Statinen auf die Cholesterinvariabilität berücksichtigt werden. Da Statine jedoch nur eine geringe langfristige Wirkung auf HDL-C haben, geht man davon aus, dass die Wirkung auf die Variabilität von HDL-C ebenfalls gering ist7,8.

Trotz dieser Einschränkungen hatte unsere Studie mehrere Stärken. Zum einen haben wir Daten aus einer großen landesweiten Datenbank verwendet, die repräsentativ für die gesamte koreanische Bevölkerung ist, um den Zusammenhang zwischen HDL-C-Variabilität und BD zu bestimmen. Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie zum Zusammenhang zwischen HDL-C-Werten und dem BD-Risiko. Niedrige mittlere HDL-C-Werte und eine hohe Variabilität waren unabhängige Prädiktoren für BD. Ärzte sollten sich des erhöhten Risikos für BD bei solchen Patienten bewusst sein. Die Behandlung von BD sollte sich auch auf die Normalisierung des HDL-C-Spiegels konzentrieren. Weitere Studien zu den Auswirkungen der HDL-C-Variabilität auf die endotheliale Dysfunktion sind erforderlich, um die Mechanismen zu bewerten, die der Beziehung zwischen HDL-C und BD zugrunde liegen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es zur Senkung des BD-Risikos wichtig ist, HDL-C zu erhöhen (mehr als 58,7 mg/dl bei Männern und mehr als 67,5 mg/dl bei Frauen) und diesen Zustand konstant zu halten, um die Variabilität zu verringern. Mit dem Rauchen aufzuhören, eine orale Östrogenersatztherapie, umfangreiche Aerobic-Übungen und die Behandlung mit Niacin, Statinen oder Fibraten können zur Erhöhung des HDL-C30,31,32 beitragen.

Das koreanische nationale Krankenversicherungssystem (NHIS) nutzt Abrechnungsunterlagen von Gesundheitsdienstleistern, um Daten zu Alter, Geschlecht, demografischen Variablen, Behandlungsunterlagen, allgemeinen Gesundheitsuntersuchungen, Lebensstil und Verhalten von Patienten zu sammeln. Gesundheitsdienstleistern wird empfohlen, alle ein bis zwei Jahre standardisierte medizinische Untersuchungen durchzuführen. Die Anmeldung beim NHIS ist für alle > 50 Millionen koreanischen Einwohner obligatorisch33,34.

Wir haben Daten von 19.459.018 Teilnehmern des NHIS gesammelt, die sich zwischen 2012 und 2013 (Indexjahr) medizinischen Untersuchungen unterzogen haben und vor der Untersuchung mindestens fünf Jahre lang im NHIS eingeschrieben waren (d. h. Auswaschzeitraum: 2007–2011). Wir haben 5.632.394 Teilnehmer ausgewählt, die sich im Indexjahr einer medizinischen Untersuchung und in den vorangegangenen drei Jahren ≥ 2 Untersuchungen unterzogen haben. Nach Ausschluss von Teilnehmern im Alter < 20 Jahren (n = 435) oder fehlenden Daten (n = 34.810) wurden Daten von 5.587.754 Teilnehmern in diese Studie einbezogen (Abb. 3). Die ethische Genehmigung wurde vom Institutional Review Board des Uijeongbu St. Mary's Hospital der Katholischen Universität Korea (UC18ZESI0094) eingeholt. Eine Einverständniserklärung war nicht erforderlich, da die für diese Studie verwendeten Daten anonymisiert waren. Alle Methoden wurden in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt. Die Ethikkommission des Institutional Review Board des Korean National Institute for Bioethics Policy und das Institutional Review Board der Catholic University of Korea haben auf die Notwendigkeit einer schriftlichen Einverständniserklärung verzichtet.

Flussdiagramm der Auswahl der Studienteilnehmer.

Der Body-Mass-Index (BMI) wurde berechnet, indem das Gewicht (kg) durch das Quadrat der Körpergröße (m2) dividiert wurde, und Fettleibigkeit wurde als BMI ≥ 25 kg/m235 definiert. „Regelmäßige körperliche Aktivität“ wurde definiert als ≥ 20 Minuten intensiver körperlicher Aktivität ≥ 3 Mal pro Woche oder ≥ 30 Minuten mäßig intensiver körperlicher Aktivität ≥ 5 Mal pro Woche.

Das Haushaltseinkommen wurde auf 25 % des Monatseinkommens dichotomisiert36. Diabetes mellitus (DM) wurde als vorhanden erfasst, wenn der Nüchternblutzuckerspiegel ≥ 126 mg/dl betrug oder ≥ 1 Schadensfall/Jahr für die Internationale Klassifikation der Krankheiten, zehnte Revision (ICD-10), Codes E10–14 und ≥ 1 vorlag Anspruch pro Jahr für die Verschreibung von Antidiabetika. Eine Hypertonie wurde als vorhanden erfasst, wenn der Blutdruck ≥ 140/90 mm Hg betrug oder ≥ 1 Schadensfall/Jahr für die ICD-10-Codes I10–15 und ≥ 1 Schadensfall/Jahr für die Verschreibung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln vorlag. Eine Dyslipidämie wurde als vorhanden erfasst, wenn das Gesamtcholesterin ≥ 240 mg/dl betrug oder ≥ 1 Schadensfall/Jahr für den ICD-10-Code E78 und ≥ 1 Schadensfall/Jahr für die Verschreibung von lipidsenkenden Arzneimitteln vorlag. Zur Dokumentation sozialer Verhaltensweisen, einschließlich Rauchen, Alkoholkonsum und körperlicher Aktivität, wurden selbst ausgefüllte Fragebögen verwendet.

Die HDL-C-Variabilität wurde anhand der HDL-C-Werte berechnet, die bei zwei verschiedenen Gesundheitsuntersuchungen gemessen wurden. Die HDL-C-Variabilität wurde mit dem Variationskoeffizienten (CV), der Variabilität unabhängig vom Mittelwert (VIM) und der durchschnittlichen realen Variabilität (ARV) gemessen. CV wurde als (Standardabweichung [SD]/Mittelwert) × 100 berechnet. VIM wurde als (SD/Mittelwert) × 100 berechnet, wobei β der Regressionskoeffizient war37,38. ARV war die durchschnittliche absolute Differenz zwischen aufeinanderfolgenden HDL-C-Werten39.

Die mittleren HDL-C-Werte unterscheiden sich zwischen Männern und Frauen; Daher haben wir geschlechtsspezifische Grenzwerte verwendet (Tabelle 3). Teilnehmer mit HDL-C-Werten im untersten Quartil (Quartil 1) wurden in die Gruppe mit niedrigem mittlerem HDL-C aufgenommen, und diejenigen mit HDL-C-Werten in den verbleibenden drei Quartilen (Quartil 2–4) wurden in die Gruppe mit hohem HDL-C-Wert aufgenommen. mittlere HDL-C-Gruppe. Teilnehmer mit HDL-C-Variabilität im höchsten Quartil (Quartil 4) wurden in die Gruppe mit hoher Variabilität aufgenommen, und Teilnehmer mit HDL-C-Variabilität in den verbleibenden drei Quartilen (Quartile 1–3) wurden in die Gruppe mit niedriger Variabilität aufgenommen.

Der Endpunkt dieser Studie war die Diagnose BD, definiert als Dokumentation der ICD-10-Codes M35.2 oder V139 (seltene hartnäckige Krankheiten). Die Studienteilnehmer wurden vom Ausgangswert bis zur BD-Diagnose oder bis zum 31. Dezember 2016, je nachdem, was früher lag, nachbeobachtet. Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 4,22 (4,01–4,55) Jahre.

Die demografischen Basisdaten werden als Mittelwert ± SD, Median (Interquartilbereich 25–75 %) oder n (%) dargestellt. Die Teilnehmer wurden anhand des HDL-C-Mittelwerts und der CV-Quartile in Gruppen eingeteilt. Die Werte für Hazard Ratios (HRs) und 95 %-Konfidenzintervall (CI) wurden mithilfe des Cox-Proportional-Hazards-Modells berechnet. Die HRs (95 %-KIs) der Gruppen mit niedrigem mittlerem HDL-C und der Gruppe mit hoher Variabilität wurden mit denen der Gruppe mit hohem mittlerem HDL-C bzw. niedriger Variabilität verglichen. Kaplan-Meier-Schätzungen wurden verwendet, um die kumulativen HRs für Quartile des HDL-C-Mittelwerts und der Variabilität sowie Gruppen von Kombinationen aus Mittelwert und Variabilität zu berechnen. Diese HRs wurden im Schoenfeld-Residuentest verwendet, um die proportionale Hazards-Funktion zu bewerten. Es gab keine signifikante Abweichung von der Verhältnismäßigkeit der Gefahren im Zeitverlauf. Nach Anpassung an Alter, Geschlecht, BMI, Alkoholkonsum, Rauchen, Bewegung, Einkommen, DM und Bluthochdruck wurde ein Proportional-Hazards-Modell angewendet. Wir verwendeten eine geschichtete Analyse und einen Likelihood-Ratio-Test, um potenzielle modifizierende Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Fettleibigkeit, DM, Bluthochdruck, Malignität und der Verwendung von Lipidsenkern zu bewerten. Statistische Analysen wurden mit der SAS-Software (Version 9.4; SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) durchgeführt und p-Werte ≤ 0,05 wurden als Signifikanz angesehen.

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind im Artikel verfügbar.

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Diese Arbeit wurde durch einen von der koreanischen Regierung finanzierten Zuschuss der National Research Foundation of Korea (NRF) unterstützt (NRF-2018R1D1A1B07044100).

Abteilung für Dermatologie, College of Medicine, Seoul St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea, 222, Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul, 06591, Republik Korea

Yeong Ho Kim, Jin Woo Park und Ji Hyun Lee

Abteilung für Dermatologie, Medizinische Fakultät, Eunpyeong St. Mary's Hospital, Katholische Universität Korea, Seoul, Republik Korea

Hyun Jee Kim

Abteilung für Statistik und Versicherungsmathematik, Soongsil University, Seoul, Republik Korea

Kyung Do Han

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Yong-Gyu-Park

Abteilung für Dermatologie, College of Medicine, Uijeongbu St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea, 271 Chunbo Street, 07345, Uijeongbu, Seoul, Republik Korea

Junger Bok Lee

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YHK, YBL und JHL waren für die Konzeption und das Design der Studie verantwortlich. KDH war für die Datenerfassung verantwortlich. YHK, HJK, JWP, KDH, YGP, YBL und JHL führten die Datenanalyse durch. YHK, HJK und JWP haben das Manuskript verfasst. YBL und JHL trugen zur Überarbeitung des Manuskriptinhalts bei. Alle Autoren beteiligten sich an der Interpretation der Ergebnisse und alle Autoren lasen und genehmigten die endgültige Fassung des Manuskripts. YBL und JHL trugen gleichermaßen als korrespondierende Autoren zu der Arbeit bei.

Korrespondenz mit Young Bok Lee oder Ji Hyun Lee.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Kim, YH, Kim, HJ, Park, JW et al. Risiko für Morbus Behçet, gemessen anhand von High-Density-Lipoprotein-Cholesterin: eine landesweite bevölkerungsbasierte Studie in Korea. Sci Rep 12, 12735 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-17096-0

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Eingegangen: 21. April 2022

Angenommen: 20. Juli 2022

Veröffentlicht: 26. Juli 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-17096-0

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