Plasmaspiegel von S100B und Neurofilament-Leichtkettenprotein bei Stress

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 8339 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Die pathophysiologischen Veränderungen, die stressbedingten psychischen Störungen zugrunde liegen, sind weiterhin unklar. Untersuchungen deuten jedoch darauf hin, dass Veränderungen in Astrozyten und Neuronen beteiligt sein könnten. In dieser Studie wurden potenzielle periphere Marker für solche Veränderungen untersucht, darunter S100B und die Neurofilament-Leichtkette (NF-L). Wir verglichen die Plasmaspiegel von S100B und NF-L bei Patienten mit chronischer stressinduzierter Erschöpfungsstörung (SED), Patienten mit schwerer depressiver Störung (MDD) und gesunden Kontrollpersonen. Wir untersuchten auch, ob die Spiegel von S100B und NF-L mit den Spiegeln von aus Astrozyten stammenden extrazellulären Vesikeln (EVs, die auf Astrozytenaktivierung oder Apoptose hinweisen) und mit der Schwere der Symptome korrelieren. Nur Frauen hatten messbare S100B-Werte. Frauen mit SED hatten höhere Plasmaspiegel von S100B als Frauen mit MDD (P < 0,001) und gesunde Kontrollpersonen (P < 0,001). Die selbst eingeschätzten Symptome kognitiver Störungen korrelierten positiv mit den S100B-Spiegeln (rs = 0,434, P = 0,005), ebenso wie depressive Symptome (rs = 0,319, P < 0,001). Die Plasmaspiegel von aus Astrozyten stammenden EVs korrelierten mit den S100B-Spiegeln (rs = 0,464, P < 0,001). Die Plasmaspiegel von NF-L unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen und korrelierten nicht mit der Schwere der Symptome oder den EV-Werten. Daher können Langzeitstress ohne ausreichende Erholung und SED mit erhöhten S100B-Plasmaspiegeln verbunden sein, was ein Hinweis auf pathophysiologische Veränderungen in Astrozyten sein kann. Die Ergebnisse stützen auch die Hypothese, dass die Plasmaspiegel von S100B mit kognitiven Dysfunktionen verbunden sind.

Chronischer Stress erhöht das Risiko für psychiatrische Erkrankungen wie die Major Depression1 (MDD) und die chronische stressinduzierte Erschöpfungsstörung (SED), auch klinisches Burnout genannt. SED wird durch Langzeitstress ohne ausreichende Erholung verursacht, was zu geistiger und körperlicher Erschöpfung führt2,3. Stress beeinträchtigt kognitive Prozesse4 und kognitive Symptome wie Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen sind bei Patienten mit SED3 häufig. SED ist in der schwedischen Version der Internationalen Klassifikation der Krankheiten, zehnte Version (ICD-10)5 enthalten (Tabelle 1).

Eine chronische Neuroinflammation kann nicht nur MDD6, sondern auch SED zugrunde liegen. Dieses neuroinflammatorische Modell geht davon aus, dass chronische Entzündungen die Funktion von Gliazellen, einschließlich der Funktion von Astrozyten, beeinträchtigen. Das Modell steht im Einklang mit Untersuchungen zu pathophysiologischen Veränderungen, die darauf hindeuten, dass stressbedingte psychische Störungen mit Veränderungen der Astrozytendichte und -morphologie in bestimmten Regionen des Gehirns verbunden sind7,8,9,10. Mögliche Marker für Veränderungen in Astrozyten sind von Astrozyten abgeleitete extrazelluläre Vesikel (EVs), die während der Zellaktivierung und/oder Apoptose aus der Zellmembran freigesetzt werden11. Diese EVs können im Plasma mittels Durchflusszytometrie gemessen werden, indem sie mit Antikörpern für aus Astrozyten stammende Proteine wie Glia Fibrillary Acidic Protein (GFAP) und Aquaporin 4 (AQP4) markiert werden. Wir haben kürzlich höhere Konzentrationen von aus Astrozyten stammenden EVs im Plasma von Patienten mit SED und MDD nachgewiesen als bei gesunden Kontrollpersonen. Darüber hinaus waren die Werte dieser EVs bei Patienten mit SED signifikant höher als bei Patienten mit MDD, was darauf hindeutet, dass diesen stressbedingten Stimmungsstörungen unterschiedliche pathophysiologische Prozesse zugrunde liegen könnten12.

Befallene Astrozyten können auch mit validierten kommerziellen Tests, beispielsweise Tests für S100B, im peripheren Blut nachgewiesen werden. S100B ist ein zytosolisches Calcium-bindendes Protein13, das hauptsächlich von Astrozyten14 synthetisiert wird. Erhöhte S100B-Spiegel werden klinisch als Indikator für Hirnschäden15 verwendet und können ein Marker für neurologische Störungen sein16. Es wird vermutet, dass S100B ein Marker für die Integrität der Blut-Hirn-Schranke ist17 und wurde in der Liquor cerebrospinalis (CSF) und im Serum von Patienten mit Stimmungsstörungen, einschließlich MDD, gefunden18,19,20,21. Sein potenzieller Einsatz als Marker für veränderte Astrozyten bei der Alzheimer-Krankheit22 ist ein zusätzlicher Beweis für seinen Zusammenhang mit kognitiver Dysfunktion und möglicherweise mit chronischem Stress und Neuroinflammation. Nach unserem Kenntnisstand wurde S100B jedoch in keiner früheren Studie bei Patienten mit SED untersucht.

Obwohl Astrozyten die Hauptquelle von S100B sind, kann dieses kalziumbindende Protein auch in Zellen außerhalb des Nervensystems synthetisiert werden, beispielsweise in Adipozyten und Melanozyten23, und seine Konzentration im Serum kann nach einem Trauma, beispielsweise einer akuten Fraktur, ansteigen24. Daher ist S100B möglicherweise nicht immer auf Veränderungen in Astrozyten zurückzuführen. Es ist daher sinnvoll zu untersuchen, ob erhöhte S100B-Spiegel bei Patienten mit stressbedingten psychischen Störungen mit erhöhten Spiegeln von aus Astrozyten stammenden EVs bei diesen Patienten korrelieren.

Ein weiterer Marker, der bei Menschen mit psychiatrischen Störungen untersucht wurde, ist die Neurofilament-Leichtkette des Zytoskelettproteins (NF-L). NF-L, das in zentralen25 und peripheren26 Neuronen exprimiert wird, wird bei verschiedenen physiologischen Prozessen freigesetzt, beispielsweise beim Altern27, und ist ein potenzieller Blutbiomarker für neuroaxonale Schäden28. Erhöhte NF-L-Spiegel wurden im Liquor von Menschen mit psychiatrischen Störungen wie einer bipolaren Störung29 und im Plasma von Menschen mit behandlungsresistenter schwerer Depression30 gefunden.

Das Hauptziel dieser Studie war der Vergleich der Plasmaspiegel von S100B und NF-L bei Patienten mit SED, Patienten mit MDD und gesunden Kontrollpersonen. Das sekundäre Ziel bestand darin, zu untersuchen, ob diese Werte mit den Werten der aus Astrozyten stammenden EVs und mit der Schwere der Symptome in diesen drei Gruppen korrelierten.

Von 2014 bis 2018 wurden nacheinander Patienten einer psychiatrischen Ambulanz in Stockholm, die die diagnostischen Kriterien für SED5 (Tabelle 1) oder MDD31 erfüllten, zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Es wurden Patienten eingeschlossen, die zwischen 18 und 65 Jahre alt waren, Schwedisch sprechen konnten und außer SED oder MDD keine somatischen oder psychiatrischen Störungen hatten (einschließlich Substanzstörungen). Blutproben wurden verwendet, um Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen, Anämie, Vitamin-B12-Mangel und übermäßigem Alkoholkonsum auszuschließen. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie in der Vergangenheit ein Kopftrauma mit Bewusstlosigkeit hatten. Ein Arzt führte eine klinische Untersuchung durch. Die schwedische Version des Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) 6.0.032,33 wurde zur Diagnose anderer psychischer Störungen als SED verwendet. MINI wurde von einem Klinikarzt, einem der Forscher oder einem mit dem Instrument vertrauten Psychologen verabreicht. Patienten mit SED, die auch die Kriterien für eine MDD erfüllten, wurden in die SED-Gruppe aufgenommen, wenn der Arzt der Ansicht war, dass die MDD zweitrangig zur SED auftrat (n = 2). Insgesamt wurden 31 Patienten mit SED und 13 mit MDD aus dieser Klinik rekrutiert. Um die Anzahl der Patienten mit MDD in der Studie zu erhöhen, wurden auch Patienten einer weiteren psychiatrischen Ambulanz, die die ICD-10-Kriterien für MDD erfüllten, zur Teilnahme eingeladen, sodass insgesamt 31 Patienten mit MDD in die Studie einbezogen wurden (Ergänzende Abbildung). 1). Um die Möglichkeit zu minimieren, dass bei Patienten mit SED vor der Blutentnahme unterschiedlich lange Stresssymptome auftraten, wurden nur Patienten einbezogen, deren Diagnose weniger als drei Monate vor Studienbeginn gestellt worden war.

Die gesunden Kontrollpersonen in der Studie stammten aus einer Gruppe, die 2009 rekrutiert wurde, um in zukünftigen Studien als Kontrollen zu dienen. Insgesamt 1146 erwachsene ständige Einwohner Schwedens im Alter von 55 Jahren und darunter wurden von Statistics Sweden, Schwedens offizieller staatlicher Statistikbehörde, nach dem Zufallsprinzip ausgewählt. Diejenigen, die einer Teilnahme zustimmten, wurden für ein erstes Screening telefonisch kontaktiert. Wenn sie sich selbst als gesund bezeichneten, wurden sie zu einer medizinischen Untersuchung eingeladen, die eine klinische und eine psychologische Untersuchung durch einen Arzt umfasste. Personen mit aktuellen oder früheren Diagnosen von SED oder anderen psychischen Störungen, Krebs, endokrinen Störungen oder Herz-Kreislauf-Störungen wurden ausgeschlossen, was zu 165 gesunden Kontrollpersonen führte. Die aktuelle Studie umfasste 61 dieser gesunden Kontrollpersonen, die nach Geschlecht und Alter mit Patienten mit SED oder MDD abgeglichen wurden.

Das regionale Ethikprüfungsgremium in Stockholm, Schweden (http://www.epn.se/en/start/), genehmigte die Studie (Dnr. 2008/0061-31, 2014/585-31/1, 2016/1239- 32, 2017/2088-32, 2021-00346 und 2021-05515-02). Die Studie wurde im Einklang mit den in der Deklaration von Helsinki dargelegten Grundsätzen durchgeführt. Die Forscher informierten potenzielle Teilnehmer mündlich und schriftlich über die Studie und holten vor der Aufnahme eine schriftliche Einverständniserklärung ein.

Vor der Verknüpfung und Analyse wurden die Daten pseudonymisiert.

Um die Schwere depressiver Symptome zu quantifizieren, verwendeten wir die Selbsteinschätzungsversion der Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS-S)34. MADRS-S umfasst neun Items zu Traurigkeit, innerer Anspannung, Schlaf, Appetit, Konzentration, Mattigkeit, Gefühlsfähigkeit, pessimistischen Gedanken und Selbstmordgedanken. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 54 Punkten. Um die Erfahrung kognitiver Fehler im täglichen Leben zu messen, verwendeten wir den 25-Punkte-Fragebogen zu kognitiven Fehlern (CFQ)35. Der CFQ umfasst 25 Fragen zu Wahrnehmungs-, Gedächtnis- und motorischen Störungen. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 100 Punkten. Alle drei Gruppen (Patienten mit SED, Patienten mit MDD und gesunde Kontrollpersonen) absolvierten MADRS-S. Der CFQ wurde von Patienten mit SED und Patienten mit MDD, jedoch nicht von gesunden Kontrollpersonen ausgefüllt.

Blutproben wurden bei Einschluss aus einer Vena antecubitalis nach mindestens 15 Minuten Ruhezeit entnommen. Sie wurden morgens entnommen und die Patienten wurden gebeten, vor der Probenentnahme 12 Stunden lang zu nüchtern. Sie wurden außerdem gebeten, vor der Blutentnahme körperliche Aktivität zu vermeiden. Die Proben wurden in Citrat-Röhrchen aufgezogen und innerhalb einer Stunde bei Raumtemperatur für 20 Minuten bei 2000 × g zentrifugiert. Nach der Zentrifugation wurde das plättchenarme Plasma bei –80 °C gelagert. Die Blutentnahmeroutinen für die gesunden Kontrollpersonen ähnelten denen für die Patienten, und die Proben aller drei Gruppen wurden in derselben Charge analysiert. Da die Proben der Kontrollpersonen im Jahr 2009 gesammelt wurden, waren diese Proben zum Zeitpunkt der Analyse mindestens fünf Jahre länger gelagert als die Proben der Patienten.

Zur Messung von S100B (Abcam, Cambridge, Vereinigtes Königreich) und NF-L (Nordicbiosite, Stockholm, Schweden) im Plasma wurde ein im Handel erhältlicher Enzymimmunoassay (ELISA) verwendet. Die Analysen wurden gemäß den Protokollen des Herstellers durchgeführt. Die Analysen von S100B konnten in unseren Proben keine Werte < 0,011 ng/ml nachweisen.

Wir verwendeten Durchflusszytometrie, um von Astrozyten abgeleitete EVs zu messen. Die Methode wird in einer früheren Veröffentlichung12 ausführlicher beschrieben. Kurz gesagt, plättchenarme Plasmaproben wurden aufgetaut und 20 Minuten lang bei 2000 × g bei Raumtemperatur (RT) zentrifugiert. Der obere Überstand wurde dann 45 Minuten lang bei RT (bei 20.800 × g) hochtourig zentrifugiert, um ein mit EV angereichertes Pellet zu erhalten. Um von Astrozyten abgeleitete EVs zu analysieren, wurden 20 µl des Pellets mit Anti-Aquaporin-4 Dylight 488 (Abcam, Cambridge, UK) und Anti-GFAP Dylight 755 (Abcam, Cambridge, UK) markiert und 20 Minuten im Dunkeln inkubiert. Die EVs wurden auf einem Beckman Gallios-Instrument (Beckman Coulter, Brea, CA, USA) gemessen. Die EVs wurden durch ihre Größe (Vorwärtsstreuung) (~ 0,3–0,9 µm Durchmesser) und durch die Koexpression von AQP4 und GFAP definiert.

Um klinische und demografische Merkmale zu vergleichen, verwendeten wir ungepaarte t-Tests oder den Mann-Whitney-Test zum Vergleich zweier Gruppen und den Kruskal-Wallis-Test mit der Bonferroni-Korrektur zum Vergleich dreier Gruppen. Der exakte Fisher-Test wurde verwendet, um Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs oder SNRIs) bei Patienten mit SED und Patienten mit MDD zu vergleichen. Der Kruskal-Wallis-Test mit der Bonferroni-Korrektur wurde verwendet, um die S100B- und NF-L-Spiegel in den drei Gruppen (Patienten mit SED, Patienten mit MDD und gesunde Kontrollpersonen) zu vergleichen.

Aufgrund der nicht-normalen Verteilung der Daten wurde der Zwei-Wege-Korrelationstest nach Spearman verwendet, um Korrelationen zwischen den Plasmaspiegeln zweier Variablen, S100B und NF-L, und aus Astrozyten abgeleiteten EVs, den Schweregradskalenwerten der Symptome und dem Alter zu analysieren. Die Ergebnisse werden als Spearman-Koeffizienten (rs) dargestellt. Der Mann-Whitney-Test wurde verwendet, um die Plasmaspiegel von S100B und NF-L bei Frauen und Männern zu vergleichen.

Für alle statistischen Tests wurde P < 0,05 als statistisch signifikant angesehen. Wir haben uns nicht auf mehrere Tests eingestellt.

Insgesamt wurden 31 Patienten mit SED, 31 Patienten mit MDD und 61 gesunde Kontrollpersonen in die Studie einbezogen. Die Gruppen unterschieden sich nicht signifikant nach Alter, Geschlecht oder BMI (Tabelle 2). Der selbstberichtete Schweregrad der depressiven Symptome (MADRS-S) spiegelte die klinischen Erwartungen wider. Das heißt, Patienten mit MDD hatten das höchste Ausmaß an depressiven Symptomen, signifikant höher als bei gesunden Kontrollpersonen (P < 0,001), aber nicht signifikant höher als bei Patienten mit SED (P = 0,407) (Tabelle 2). Der selbstberichtete Schweregrad der kognitiven Symptome (CFQ) spiegelte auch die klinischen Erwartungen wider: Patienten mit SED berichteten über signifikant schwerwiegendere kognitive Symptome als Patienten mit MDD (P = 0,025).

Bei 61 gesunden Kontrollpersonen (100 % der gesunden Kontrollpersonen), 27 von 31 Patienten mit MDD (87 % der Patienten mit MDD) und 17 von 31 waren die Plasmaspiegel von S100B niedriger, als der ELISA-Test messen konnte (< 0,011 ng/ml). Patienten mit SED (55 % der Patienten mit SED). Nur Frauen hatten messbare S100B-Werte (14 von 27 Frauen mit SED und 4 von 26 mit MDD). Die nichtparametrischen Tests zeigten, dass Patienten mit SED signifikant höhere Plasmaspiegel von S100B aufwiesen als Patienten mit MDD (P < 0,001) und gesunde Kontrollpersonen (P < 0,001), es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen den Plasmaspiegeln von S100B bei Patienten mit MDD und gesunde Kontrollpersonen (P = 0,406) (Abb. 1). Bei Patienten mit SED betrugen die mittleren S100B-Spiegel 0,388 ng/ml, bei Patienten mit MDD 0,037 ng/ml und bei gesunden Kontrollpersonen 0,011 ng/ml.

Plasmaspiegel von S100B, gemessen durch Enzymimmunoassay (ELISA). Graue Punkte stehen für Frauen und schwarze Punkte für Männer.

Die NF-L-Spiegel unterschieden sich weder in den Gruppen (P = 0,104) noch nach Geschlecht (P = 0,391) signifikant (ergänzende Abbildung 2).

Gesunde Kontrollpersonen lieferten keine Informationen über Symptome eines kognitiven Versagens (schlossen den CFQ nicht ab) und wurden daher nicht in die Analyse einbezogen. Bei der Kombination der Patientengruppen korrelierten die selbst eingeschätzten Symptome kognitiver Störungen signifikant positiv mit den S100B-Spiegeln (rs = 0,434, P = 0,005) (Abb. 2). Dieser Befund wurde nur bei Frauen beobachtet; Kein Mann hatte messbare S100B-Werte.

Korrelation zwischen den S100B-Werten und der Schwere der selbst eingeschätzten Symptome eines kognitiven Versagens, gemessen mit dem Cognitive Failure Questionnaire (CFQ), und der Schwere der selbst eingeschätzten depressiven Symptome, gemessen mit der Selbsteinschätzungsversion der Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS-S). ). Rot ausgefüllter Kreis = Patienten mit stressbedingter Erschöpfungsstörung; Blau gefülltes Dreieck = Patienten mit schwerer depressiver Störung und schwarz gefüllte Raute = gesunde Kontrollpersonen.

Alle Gruppen machten Angaben zu depressiven Symptomen (MADRS-S), weshalb alle Gruppen in die Analyse einbezogen wurden. Der selbst eingeschätzte Schweregrad der Depression korrelierte signifikant positiv mit den S100B-Spiegeln, wenn alle drei Gruppen kombiniert wurden (rs = 0,319, P < 0,001) (Abb. 2).

Weder Symptome eines kognitiven Versagens (rs = − 0,213, P = 0,187) noch einer Depression (rs = 0,169, P = 0,080) korrelierten mit den NF-L-Werten bei Männern oder Frauen.

Das Alter korrelierte nicht mit den Plasmaspiegeln von S100B (rs = 0,050, P = 0,586) oder NF-L (rs = 0,077, P = 0,398).

In einer früheren Analyse der Blutproben aus dieser Studienpopulation12 beobachtete unsere Gruppe bei den Patienten mit SED und bei den Patienten mit MDD signifikant höhere Plasmaspiegel von aus Astrozyten stammenden EVs als bei den gesunden Kontrollpersonen. In der aktuellen Studie korrelierten die Werte von S100B positiv mit den Werten von aus Astrozyten stammenden EVs, wenn alle Gruppen zusammen verglichen wurden (rs = 0,464, P < 0,001). Die S100B-Werte korrelierten positiv mit den Werten der aus Astrozyten stammenden EVs bei Patienten mit SED (rs = 0,444, P = 0,012), nicht jedoch bei Patienten mit MDD (rs = − 0,162, P = 0,383). Da gesunde Kontrollpersonen keine messbaren Werte für die S100B-Korrelation aufwiesen, wurde keine Schätzung vorgenommen (Abb. 3). Bei der gemeinsamen Analyse aller Gruppen wurde keine Korrelation zwischen den NF-L-Spiegeln und den aus Astrozyten stammenden EVs beobachtet (rs = 0,096, P = 0,291).

Rangkorrelation zwischen Plasmaspiegeln von S100B und von Astrozyten abgeleiteten extrazellulären Vesikeln (EVs) bei Patienten mit stressbedingter Erschöpfungsstörung und Patienten mit schwerer depressiver Störung. Rot gefüllter Kreis = Patienten mit stressbedingter Erschöpfungsstörung, blau gefülltes Dreieck = Patienten mit schwerer depressiver Störung. Gesunde Kontrollpersonen werden nicht angezeigt, da in dieser Gruppe keine S100B-Werte messbar waren.

In dieser Studie beobachteten wir, dass Patienten mit SED signifikant höhere Plasmaspiegel von S100B aufwiesen als Patienten mit MDD und gesunde Kontrollpersonen. Die selbst eingeschätzten Symptome kognitiver Störungen korrelierten signifikant positiv mit den S100B-Spiegeln, ebenso wie depressive Symptome. Die Plasmaspiegel von aus Astrozyten stammenden Elektrofahrzeugen korrelierten signifikant mit den S100B-Spiegeln. Die Plasmaspiegel von NF-L unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen und korrelierten nicht mit der Schwere der Symptome oder den Spiegeln von aus Astrozyten stammenden EVs.

Die Forschung zu S100B und chronischem Stress steckt noch in den Kinderschuhen. Bei Ratten wurden nach Zwangsstress erhöhte Plasmaspiegel von S100B beobachtet36. Dies ist jedoch die erste Untersuchung der S100B-Spiegel bei Patienten mit Müdigkeit und kognitiven Symptomen aufgrund von chronischem Stress ohne ausreichende Erholung (d. h. bei Patienten mit SED). Stress ist ein Risikofaktor für psychiatrische Störungen, einschließlich MDD37, und bei Menschen mit Stimmungsstörungen, einschließlich MDD, wurden bereits erhöhte S100B-Spiegel im Serum und in der Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit gefunden21,38.

Der mittlere S100B-Wert bei Patienten mit SED in der aktuellen Studie (0,388 ng/ml) überstieg einen empfohlenen Referenzwert, der zur Identifizierung pathologischer CT-Scans in Krankenhausnotfällen nach traumatischer Hirnverletzung verwendet wird (≥ 0,105 ng/ml)15. Bei der Interpretation der Bedeutung dieses Unterschieds ist jedoch Vorsicht geboten, da in der vorherigen Studie eine andere Methode zur Messung der S100B-Serumspiegel verwendet wurde (der Elecys® S100-Assay auf einem Cobas e411-Gerät, beide von Roche Diagnostics, Deutschland). In der vorliegenden Studie lagen sowohl der mittlere S100B-Spiegel bei gesunden Kontrollpersonen als auch der mittlere S100B-Spiegel bei Patienten mit MDD unter dem Referenzwert, der in der früheren Studie zur Identifizierung traumatischer Hirnverletzungen verwendet wurde.

Wir konnten im peripheren Blut von Patienten mit MDD keine signifikant höheren S100B-Spiegel beobachten als bei gesunden Kontrollpersonen. Andere Studien haben einen solchen Unterschied beobachtet38. Die Diskrepanz in den Ergebnissen lässt sich möglicherweise durch die geringe Stichprobengröße in unserer Studie und die von uns zur Messung von S100B verwendete Methode erklären, mit der keine Konzentrationen von < 0,011 ng/ml nachgewiesen werden können. Diese methodischen Einschränkungen könnten auch der Grund dafür sein, dass wir bei Patienten mit SED signifikant höhere S100B-Plasmaspiegel festgestellt haben als bei Patienten mit MDD. Andererseits können bei Patienten mit chronischem Stress ohne ausreichende Erholung andere pathophysiologische Prozesse auftreten als bei Patienten mit MDD. Diese Diskrepanz wäre nur offensichtlich, wenn die beiden Gruppen wie in der vorliegenden Studie getrennt analysiert würden.

In unserer Studie hatten unabhängig von der Diagnose nur Frauen messbare S100B-Werte. Dieser Befund stützt die Ergebnisse früherer Untersuchungen an Patienten mit MDD, die darauf hindeuten, dass das Geschlecht die S100B39-Spiegel beeinflussen könnte. Das Geschlecht kann auch die neurobiologische Stressanfälligkeit des Gehirns beeinflussen. Untersuchungen an Patienten mit SED zufolge waren Anomalien wie kortikale Ausdünnung und Vergrößerung der Amygdala bei Frauen stärker ausgeprägt als bei Männern40. Aufgrund der geringen Größe unserer Studienpopulation und der begrenzten Anzahl von Patienten mit erhöhten S100B-Werten sollten unsere Ergebnisse jedoch mit Vorsicht interpretiert werden.

In unserer Studie unterschied sich die Einnahme von Antidepressiva zwischen Patienten mit SED und Patienten mit MDD nicht signifikant. Frühere Untersuchungen in einem Tiermodell haben gezeigt, dass SSRIs verhindern können, dass psychosozialer Stress die Anzahl der Astrozyten im Hippocampus verringert41. Dieser Befund steht im Einklang mit Beobachtungen, dass Antidepressiva den S100B-Spiegel im Serum senken können18,42. Es ist daher möglich, dass die Patienten in der aktuellen Studie höhere S100B-Werte gehabt hätten, wenn sie keine Antidepressiva eingenommen hätten.

Wie unsere Studie haben mehrere frühere Studien herausgefunden, dass der S100B-Spiegel mit kognitiven Ergebnissen verbunden ist39,43,44,45. In den meisten früheren Studien wurden höhere Werte mit negativen kognitiven Ergebnissen in Verbindung gebracht39,44,45, wie z. B. einer kognitiven Beeinträchtigung bei Menschen mit Erkrankungen der kleinen Gefäße45. Eine Ausnahme von diesem Muster bildete eine Studie zur kognitiven Funktion bei Menschen mit Typ-2-Diabetes, bei der festgestellt wurde, dass höhere S100B-Spiegel mit einer besseren kognitiven Funktion verbunden waren43.

In der vorliegenden Studie haben wir eine positive Korrelation zwischen S100B und von Astrozyten abgeleiteten EVs beobachtet, die hauptsächlich auf Patienten mit SED (hauptsächlich zwei Personen) zurückzuführen ist. Die klinischen Auswirkungen sind etwas unklar und es sind größere Studien erforderlich, um den Mechanismus hinter diesen Ergebnissen zu verstehen. Da jedoch sowohl S100B als auch EVs, die sowohl für AQP4 als auch für GFAP positiv sind, von Astrozyten stammen, könnten Astrozyten eine wichtige Rolle im Krankheitsmechanismus bei Patienten mit SED spielen. Darüber hinaus haben durchflusszytometrische Tests zur Messung von EVs den Vorteil, dass sie spezifische Populationen (d. h. nur Vesikel) messen und gleichzeitig eine weitere Phänotypisierung von Vesikeln ermöglichen, d. h. die gleichzeitige Verwendung mehrerer Antikörper. Basierend auf den hier und zuvor von unserer Gruppe präsentierten Ergebnissen scheint die Durchflusszytometrie auch bei der Analyse löslicher Proteine wie CD40L46 und HMGB147 empfindlicher zu sein als der ELISA.

In dieser Studie gibt es mehrere Einschränkungen. Die gesunden Kontrollpersonen wurden mehrere Jahre vor den Patienten rekrutiert. Das Verfahren zur Blutentnahme war jedoch bei Patienten und gesunden Kontrollpersonen ähnlich und die Blutproben wurden in derselben Charge analysiert. Die Lagerzeit könnte die Werte von S100B, NF-L und EVs beeinflusst haben. Obwohl S100B hauptsächlich aus Astrozyten stammt, kann es auch aus Zellen außerhalb des Nervensystems stammen. Daher ist es möglich, dass die in dieser Studie gemessenen erhöhten Werte von anderen Zelltypen als Astrozyten stammen. Da jedoch die Werte von S100B und von Astrozyten abgeleiteten Elektrofahrzeugen signifikant positiv korrelierten, erscheint dies unwahrscheinlich. Darüber hinaus ist der in der vorliegenden Studie verwendete ELISA-Test nicht empfindlich genug, um S100B-Spiegel im Plasma unter 0,011 ng/ml zu messen. Wir wissen nicht, wie die Ergebnisse beeinflusst worden wären, wenn wir eine empfindlichere Messung dieses Proteins gehabt hätten. Wir haben keine Unterschiede in den NF-L-Werten zwischen den Gruppen beobachtet, diese NF-L-Testergebnisse müssen jedoch mit Vorsicht interpretiert werden. Obwohl die Blutentnahme und die präanalytische Handhabung in allen drei Gruppen ähnlich waren und alle Proben gleichzeitig analysiert wurden, ist die Empfindlichkeit des ELISA für die Messung von NF-L im Blut begrenzt48. Darüber hinaus war keine Positivkontrolle verfügbar, um zu zeigen, ob der Test neben der im Kit enthaltenen Standardkurve ausreichend funktionierte.

Die Teilnehmerzahl war relativ gering. Die Studienpopulation umfasste weniger Männer (n = 18) als Frauen (n = 105), was geschlechtsspezifische Unterschiede im Anteil der Personen widerspiegelt, bei denen stressbedingte psychische Störungen diagnostiziert wurden49. Aufgrund der geringen Anzahl von Männern in der Studienpopulation war es jedoch nicht möglich zu bestimmen, ob die von uns beobachteten Geschlechtsunterschiede, einschließlich der erhöhten S100B-Werte nur bei Frauen, auf Zufall/Stichprobengröße oder auf tatsächliche geschlechtsspezifische Unterschiede zurückzuführen waren .

Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass wir keine Anpassungen für Mehrfachtests vorgenommen haben, was das Risiko erhöht, eine echte Nullhypothese abzulehnen.

Die Ergebnisse dieser Studie stützen die Erkenntnisse früherer Studien, dass hinter SED und MDD möglicherweise pathophysiologische Unterschiede bestehen und dass die Plasmaspiegel von S100B mit kognitiver Dysfunktion verbunden sein könnten: in der aktuellen Studie mit selbstberichteten Symptomen kognitiven Versagens. Wir beobachteten auch eine positive Korrelation zwischen den Plasmaspiegeln von S100B und den Plasmaspiegeln von aus Astrozyten stammenden EVs. Dies deutet darauf hin, dass erhöhte S100B-Spiegel wie bei den Elektrofahrzeugen von Astrozyten stammen und ein Hinweis auf pathophysiologische Veränderungen in diesen Gehirnzellen sein könnten. Zukünftige Studien könnten die S100B-Spiegel im Plasma und im Liquor vergleichen, um den möglichen Beitrag einer Störung der Blut-Hirn-Schranke zu stressbedingten psychischen Störungen zu untersuchen. Die Ergebnisse der aktuellen Studie liefern keinen Beweis dafür, dass Neuronen bei stressbedingten Störungen betroffen sind, da die N-FL-Werte bei Patienten mit SED, Patienten mit MDD und gesunden Kontrollpersonen ähnlich waren.

Der während der Studie generierte und analysierte Datensatz ist auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse von Skandia finanziert; Söderström Königska-Stiftung; die Stiftung für Rehabilitation und medizinische Forschung, Karolinska Institutet; und Region Stockholm, einschließlich der Abteilung für Rehabilitationsmedizin am Universitätskrankenhaus Danderyd und dem Projekt Network Health Care (Nätverkssjukvård). Die Autoren danken der wissenschaftlichen Redakteurin Kimberly Kane, zertifizierte medizinische Autorin, Region Stockholm Academic Primary Health Care Centre, für ihre Hilfe bei der im Manuskript verwendeten Sprache und dem Statistiker Frederik Johansson von der Danderyd Hospital Medical Library für ihre Hilfe bei statistischen Berechnungen.

Open-Access-Förderung durch das Karolinska-Institut. Die Geldgeber der Studie spielten keine Rolle beim Studiendesign, der Datenerfassung, Datenanalyse, Dateninterpretation, Statistik oder dem Verfassen des Artikels. Der korrespondierende Autor hatte vollen Zugriff auf alle Daten der Studie und war für die Entscheidung verantwortlich, das Manuskript zur Veröffentlichung einzureichen.

Akademisches Zentrum für primäre Gesundheitsversorgung, Region Stockholm, Solnavägen 1E, Box 45436, 104 31, Stockholm, Schweden

Joanna Wallensten

Abteilung für Klinische Wissenschaften, Karolinska Institutet, Universitätskrankenhaus Danderyd, 18288, Stockholm, Schweden

Johanna Wallensten, Marie Åsberg, Kristian Borg, Aniella Beser und Alexander Wilczek

Abteilung für medizinische Wissenschaften, Universität Uppsala, 75185, Uppsala, Schweden

Fariborz Mobarrez

Abteilung für Familienmedizin und primäre Gesundheitsversorgung, Abteilung für Neurobiologie, Pflegewissenschaften und Gesellschaft, Karolinska Institutet, 17177, Stockholm, Schweden

Anna Swim

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JW, AN, M.Å., KB, FM und AW haben die Studie konzipiert und gestaltet. JW, AB und AW haben die Daten erfasst. JW, AN, FM und AB analysierten und interpretierten die Daten. JW, AN und FM haben das Manuskript verfasst. Alle Autoren haben das Manuskript hinsichtlich wichtiger intellektueller Inhalte überarbeitet, die endgültige Version zur Veröffentlichung freigegeben und erklären sich damit einverstanden, für ihre eigenen Beiträge verantwortlich zu sein und sicherzustellen, dass Fragen im Zusammenhang mit der Richtigkeit oder Integrität eines Teils der Arbeit angemessen untersucht und gelöst werden.

Korrespondenz mit Johanna Wallensten.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Wallensten, J., Mobarrez, F., Åsberg, M. et al. Plasmaspiegel von S100B und Neurofilament-Leichtkettenprotein bei stressbedingten psychischen Störungen. Sci Rep 12, 8339 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-12287-1

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Eingegangen: 25. Februar 2022

Angenommen: 09. Mai 2022

Veröffentlicht: 18. Mai 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-12287-1

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Plasmaspiegel von S100B und Neurofilament-Leichtkettenprotein bei Stress