PLA2G7: ein neuer Akteur bei der Gestaltung des Energiestoffwechsels und der Lebensdauer

Signal Transduction and Targeted Therapy Band 7, Artikelnummer: 195 (2022) Diesen Artikel zitieren

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In einer kürzlich in der Wissenschaft veröffentlichten Studie beschrieben Spadaro und Kollegen die Herunterregulierung von PLA2G7 durch anhaltende Kalorienrestriktion als entscheidenden Faktor für die Verringerung von Entzündungsmechanismen und den Beitrag zur Langlebigkeit. Die Identifizierung von PLA2G7 als kritisches regulatorisches Gen ist wichtig, um die Rolle des Fettgewebestoffwechsels bei der Regulierung immunmetabolischer Wirkungen besser zu verstehen. Diese Daten zeigen, dass eine langfristige Kalorienrestriktion (CR) die Gesundheit verbessert und die Lebenserwartung verlängert.1

Eine chronische CR von 40 % erhöht die Anfälligkeit für Infektionen bei Mäusen und verkürzt deren Lebensspanne. Im Gegensatz dazu ergab die CALERIE-Analyse (Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy), dass eine moderate CR bei Menschen über 24 Monate die Immunfunktionen nicht beeinträchtigte. 14 % anhaltende CR waren mit einem verbesserten Fettgewebestoffwechsel, einer verringerten Entzündung und einer verringerten Thymus-Lipoatrophie verbunden. Spadaro et al. entdeckten, dass ein niedriger Thrombozytenaktivierungsfaktor Acetylhydrolase (PLA2G7) mit den immunmetabolischen Folgen von CR korreliert und zu einer verringerten Entzündung und einer längeren Lebensdauer bei gesunden Erwachsenen mittleren Alters beiträgt.1 PLA2G7 ist eine Lipoprotein-assoziierte kalziumunabhängige Phospholipase A2, die an Phospholipiden beteiligt ist Katabolismus bei entzündlichen und oxidativen Stressreaktionen.

Bei Tieren mit 40 % CR wurden unterschiedliche immunologische Reaktionen beobachtet, einschließlich einer höheren Anfälligkeit für virale und bakterielle Infektionen. Dies könnte durch eine verminderte Immunität verursacht werden, da im Zusammenhang mit CR energetische Ressourcen für die Aufrechterhaltung somatischer Zellen und nicht für energieintensive immunmodulatorische Funktionen genutzt werden. 40 % CR verursachen bei Nagetieren über Glukokortikoide eine schädliche Stressreaktion. In der CALERIE-Studie führte eine moderate anhaltende CR bei gesunden Erwachsenen zu einer verbesserten Thymopoese und Mobilisierung intrathymischer ektopischer Lipide. Die Alterung der Thymusdrüse geht in der Regel der Alterung anderer Organe voraus.1 Die Autoren nutzten diese Maßnahmen zur Definition der Thymusfunktion, da die Ansammlung von Thymuslipiden und eine geringere T-Zell-Produktion mit der Alterung der Thymusdrüse zusammenhängen. Das Gesamtvolumen des Thymus nahm bei Teilnehmern der CALERIE-Studie zu, was durch eine Erweiterung der Signal-Joint-T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreise (sjTREC) nach 24 Monaten CR im Vergleich zum Ausgangswert belegt wurde. sjTREC sind Marker für neu gebildete T-Zellen im Thymus und werden mit einer guten Thymusfunktion in Verbindung gebracht.

Bei 14 % CR beim Menschen wurde eine Transformation der transkriptionellen Reprogrammierung im Fettgewebe festgestellt, z. B. geringere entzündungshemmende Reaktionen, was durch weniger Lymphozyten und geringere Mengen an proinflammatorischen Zytokinen belegt wird. Basierend auf RNA-Sequenzierungsdaten des gesamten Fettgewebes wurde gezeigt, dass die PLA2G7-Expression reduziert ist. Um diesen Befund funktionell zu untersuchen, wurden Pla2g7-depletierte Mäuse erzeugt. Diese Mäuse waren vor Gewichtszunahme und Lebersteatose geschützt, wenn sie mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden. Eine erhöhte Lipolyse des Fettgewebes, angezeigt durch erhöhte Glycerinspiegel und freie Fettsäuren, könnte einer der Mechanismen sein, die den verbesserten Phänotyp bei Tieren mit Pla2g7-Mangel verursachen (Abb. 1).

Die Verbesserung der Gesundheit und die Verringerung von Entzündungen durch Kalorienrestriktion (CR) über die Herunterregulierung von Pla2g7. Eine verbesserte Thymopoese wird durch eine verstärkte T-Zell-Generierung und größere Mengen an Signal-Joint-T-Cell-Rezeptor-Exzisionskreisen (sjTREC) nach einer 14-prozentigen CR über 24 Monate festgestellt. Bei gesunden Menschen mittleren Alters war der Aufbau von Thymuslipiden nach 24 Monaten CR reduziert, was zur Schätzung der Langlebigkeit herangezogen wurde. Nach CR war die Reduzierung des Fettgewebes für 78 % des Gesamtgewichtsverlusts verantwortlich. Eine erhöhte Lipolyse, die durch höhere Werte an Glycerin und freien Fettsäuren (FFA) nachgewiesen wurde, trug dazu bei, ein entzündungshemmendes Milieu zu schaffen und den Stoffwechsel des Fettgewebes zu verbessern. Es wird angenommen, dass die Herunterregulierung des Thrombozytenaktivierungsfaktors Acetylhydrolase (PLA2G7) bei Menschen mit CR der Ursprung dieser Effekte ist, die immunmetabolische Effekte vermitteln, die zu einer geringeren Entzündung und einer längeren Lebensdauer beitragen. Mithilfe der CRISPR-Cas-Technik wurden Pla2g7−/−-Knockout-Mäuse erzeugt, die vor Gewichtszunahme und Steatose geschützt waren, wenn sie mit einer fettreichen Diät (HFD) gefüttert wurden. Bei diesen Tieren waren die Thymozytenproduktion und das Thymusvolumen erhöht, was die regulatorischen Wirkungen von PLA2G7 in der menschlichen Kohorte unterstreicht. Im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen trug die Reduzierung entzündungsfördernder Zytokine, einschließlich Interleukin-1ß (IL1ß) und Caspase 1, zum besseren Phänotyp dieser Mäuse nach einem Alter von 24 Monaten bei. Darüber hinaus zeigten diese Pla2g7-/-Mäuse eine Verschiebung der Makrophagenpolarisierung, wobei weniger proinflammatorische M1-Makrophagen und mehr immunregulatorische M2-Makrophagen im Blutkreislauf zirkulierten. In PLA2G7-depletierten Makrophagen wurde die gesamte systemische Entzündung reduziert, was zu deutlich verringerten Interleukin 6 (IL6)- und Interleukin 12 (IL12)-Spiegeln sowie Tumormarkern führte. Diese Figur wurde mit smart.servier.com entworfen

Jüngste Ergebnisse bei Autoimmunerkrankungen zeigten, dass ein abnormaler Lipidstoffwechsel Entzündungen auslöst, indem er oxidativen Stress verursacht. Dadurch werden höhere Mengen an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) produziert, die die Makrophagenaktivierung vorantreiben.2 Die Wissenschaftler stellten eine verminderte M1-Makrophagenzahl und eine geringere Expression proinflammatorischer Zytokine fest, die für den immunologischen Phänotyp von Pla2g7-Mäusen charakteristisch sind. Allerdings nahmen die CD206+-Makrophagen nach der Pla2g7-Deletion zu. M2-Makrophagen lösen Entzündungen und fördern die Gewebereparatur. Spadaro et al. generierte Pla2g7-defekte Makrophagen, um die Rolle von Pla2g7 bei der Kontrolle grundlegender Entzündungswege aufzuklären. Diese Makrophagen zeigten eine verringerte Aktivierung von Markern, die auf eine Aktivierung des Inflammasoms als Reaktion auf die Stimulation mit Lipopolysacchariden (LPS) und Ceramiden hinweisen. Die Ceramid-induzierte Nlrp3-Aktivierung wurde mit einer altersbedingten Thymusrückbildung in Verbindung gebracht. Pla2g7-Knockout-Mäuse mit einer Lebensdauer von 24 Monaten hatten ein größeres Thymusvolumen und eine höhere Anzahl an Thymozyten. Ein Pla2g7-Mangel schützt somit vor einer altersbedingten Thymusrückbildung. Diese Ergebnisse bei Mäusen stimmten mit den Ergebnissen beim Menschen überein, der eine Herunterregulierung von PLA2G7 während anhaltender CR zeigte.

Aktuelle Studien bestätigen die Relevanz von Pla2g7 für die Gestaltung des Immunphänotyps bei Menschen und Mäusen.2,3,4 Lp-PLA2-Spiegel (kodiert durch Pla2g7) wurden als möglicher Biomarker bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) untersucht, einer Krankheit, die darauf hinweist beschleunigtes Altern. Im Rahmen einer chronischen Entzündung war Lp-PLA2 erhöht. In der Studie von Spadaro und Kollegen gab es jedoch einen positiven Zusammenhang zwischen dem BMI und den Pla2g7-Werten, was auf eine Regulierung durch die Körperzusammensetzung hinweist. Diese Arbeit beleuchtet die Rolle von Pla2g7 bei der Kontrolle der Immunantwort durch Veränderung der Makrophagenpolarisierung durch Untersuchung der Entzündungsreaktion bei COPD-Patienten.4

Es wurde auch gezeigt, dass Lp-PLA2 eine signifikante Funktion bei der Modulation der Polarisation entzündlicher Makrophagen (M1) bei Tieren mit experimenteller Autoimmunenzephalitis (EAE) hat. Die Auswirkungen von Lp-PLA2 auf die M1-Polarisation wurden über oxidiertes LDL (oxLDL) und Lysophosphatidylcholin (LysoPC) vermittelt, die durch einen Lp-PLA2-Inhibitor umgekehrt werden konnten. Die Hemmung von Pla2g7 ist nicht nur bei Autoimmunerkrankungen wie EAE von Vorteil, sondern auch bei der Reduzierung von Herzentzündungen. Darapladip, ein Lp-PLA2-Inhibitor, senkte den Angiotensin-II-Spiegel, was wiederum die nlrp3-Aktivierung verringerte. Diese Regulierungsmechanismen sind wahrscheinlich an der Herunterregulierung der Makrophagen-vermittelten Fibroblastentransformation beteiligt.3

Die Herunterregulierung von Pla2g7 wurde von Spadaro et al. vorgeschlagen. als potenzieller Mechanismus zur Erzielung der positiven Vorteile von CR. Bei gesunden Menschen führte eine CR von 14 % zu einer erheblichen Reduzierung des Gesamtgewichts (11,6 %) und zum Verlust von viszeralem Fettgewebe (VAT) (78 %). Angesichts der zuvor beschriebenen regulatorischen Auswirkungen auf den Fettgewebestoffwechsel wird angenommen, dass der Verlust der Mehrwertsteuer einer der zugrunde liegenden Prozesse ist, die die günstigen Vorteile von CR erklären. Obwohl Sarkopenie ein erheblicher Risikofaktor für das Fortschreiten zahlreicher Krankheiten ist, ergab die Analyse der CALERIE-Kohorte, dass der Verlust mageren Gewebes nur 17,5 % des gesamten Gewebeverlusts ausmachte, die Muskelkraft blieb jedoch bei den gesunden Erwachsenen, die an der Studie teilnahmen, tatsächlich erhalten studieren.5

Die Ergebnisse von Spadaro und Kollegen unterstreichen die Bedeutung von CR für die Verringerung von Entzündungen und bestätigen seinen Einfluss auf die Lebensspanne in Übereinstimmung mit anderen Veröffentlichungen.2,4 Die Identifizierung von Pla2g7 als kritisches regulatorisches Gen ist ein bedeutender Fortschritt beim Verständnis der Rolle des Fettgewebestoffwechsels Regulierung der immunmetabolischen Wirkung. Die Entdeckung von Pla2g7 als Schlüsselregulator der Makrophagenpolarisierung sollte dazu beitragen, Entzündungswege im Fettgewebe besser zu verstehen. Diese positiven Daten zeigen, dass eine langfristige CR die Gesundheit verbessert und die Lebenserwartung verlängert. Eine unausgewogene Reduzierung der Kalorienaufnahme könnte andererseits die Morbidität und den Tod aufgrund von Muskelschwund und dem Zusammenbruch energieintensiver immunmodulatorischer Prozesse erheblich erhöhen. Dies zeigt sich bei Patienten, die an Magersucht leiden. Daher ist das Streben nach einer moderaten CR von entscheidender Bedeutung. Die Ergebnisse von Spadaro et al. legen Wert auf weitere Forschung zur Bestimmung von Grenzwerten für optimale CR-Ziele.

Spadaro, O. et al. Kalorienrestriktion beim Menschen zeigt immunmetabolische Regulatoren der Gesundheitsspanne. Wissenschaft 375, 671–677 (2022).

Artikel CAS Google Scholar

Li, Q. et al. Der durch den Lipidrezeptor G2A vermittelte Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Entzündungsreaktion, indem er die klassische Makrophagenaktivierung fördert. J. Immunol. 206, 2338–2352 (2021).

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Lv, SL et al. Die Lp-PLA2-Hemmung verhindert Ang II-induzierte Herzentzündungen und Fibrose, indem sie die Aktivierung des Makrophagen-NLRP3-Inflammasoms blockiert. Acta Pharm. Sünde. 42, 2016–2032 (2021).

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Deng, M. et al. Identifizierung des entzündungsbedingten Biomarkers Lp-PLA2 für Patienten mit COPD durch umfassende Analyse. Vorderseite. Immunol. 12, 670971 (2021).

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Shen, W. et al. Auswirkung einer zweijährigen Kalorienrestriktion auf die Organ- und Gewebegröße bei nicht adipösen 21- bis 50-jährigen Erwachsenen in einer randomisierten klinischen Studie: der CALERIE-Studie. Bin. J. Clin. Nutr. 114, 1295–1303 (2021).

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Diese Studie wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft Tr 285/10-2 und CRC1382 (Projekt-ID 403224013) zu CT, dem HDHL-INTIMIC Di-Mi-Liv zu CT, der BMBF-Wissensplattform für Lebensmittel, Ernährung, intestinale Mikrobiomik und Mensch unterstützt Gesundheit zu CT

Open-Access-Förderung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL.

Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland

Lena Susanna Candels, Svea Becker & Christian Trautwein

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Correspondence to Christian Trautwein.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Candels, LS, Becker, S. & Trautwein, C. PLA2G7: ein neuer Akteur bei der Gestaltung des Energiestoffwechsels und der Lebensdauer. Sig Transduct Target Ther 7, 195 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-01052-5

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Eingegangen: 31. März 2022

Überarbeitet: 27. Mai 2022

Angenommen: 05. Juni 2022

Veröffentlicht: 17. Juni 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-022-01052-5

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