Phylogenetische Analyse der HA- und NA-Gene von Influenza-A-Viren bei immunsupprimierten stationären Patienten in Peking im Jahr 2018

Virology Journal Band 20, Artikelnummer: 101 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Influenza-A-Viren haben eine schnelle Entwicklung mit virulenten Viren durchlaufen; Es lagen jedoch nur wenige vollständige und umfassende Daten zur Genentwicklung und Aminosäurevariation von HA und NA bei immunsupprimierten Patienten vor. In dieser Studie analysierten wir die molekulare Epidemiologie und Entwicklung von Influenza-A-Viren in immunsupprimierten Populationen. Als Kontrollen dienten immunkompetente Populationen.

Vollständige HA- und NA-Sequenzen von A(H1N1)pdm09 und A(H3N2) wurden durch Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) erfasst. HA- und NA-Gene wurden mit der Sanger-Methode sequenziert und mit ClustalW 2.10 und MEGA-Software Version 11.0 phylogenetisch analysiert.

Während der Grippesaison 2018–2020 wurden 54 immunsupprimierte und 46 immunkompetente stationäre Patienten aufgenommen, die mithilfe der quantitativen Echtzeit-PCR (qRT-PCR) positiv auf Influenza-A-Viren getestet wurden. 27 immunsupprimierte und 23 immunkompetente Nasenabstrich- oder bronchoalveoläre Lavageflüssigkeitsproben wurden zufällig ausgewählt und unter Verwendung der Sanger-Methode sequenziert. A(H1N1)pdm09 wurde in 15 Proben nachgewiesen und die restlichen 35 Proben waren A(H3N2)-positiv. Durch die Analyse der HA- und NA-Gensequenzen dieser Virusstämme stellten wir fest, dass alle A(H1N1)pdm09-Viren große Ähnlichkeiten zueinander aufwiesen und die HA- und NA-Gene dieser Viren ausschließlich zur Subklasse 6B.1A.1 gehörten. Einige NA-Gene von A(H3N2)-Viren gehörten nicht zur gleichen Gruppe wie die von A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 und A/Kansas/14/2017, was möglicherweise dazu geführt hat, dass A(H3N2) dominant war Belastung in der Grippesaison 2019–2020. Sowohl das A(H1N1)pdm09- als auch das A(H3N2)-Virus zeigten ähnliche evolutionäre Abstammungsmuster von HA und NA zwischen immunsupprimierten und immunkompetenten Patienten. Im Vergleich zu den Impfstämmen gab es bei immunsupprimierten und immunkompetenten Patienten keine statistisch signifikanten HA- und NA-Gene und Aminosäuresequenzen von Influenza-A-Viren. Bei immunsupprimierten Patienten wurde jedoch eine Oseltamivir-Resistenzsubstitution von NA-H275Y und R292K beobachtet.

A(H1N1)pdm09- und A(H3N2)-Viren zeigten ähnliche evolutionäre Abstammungsmuster von HA und NA zwischen immunsupprimierten und immunkompetenten Patienten. Sowohl bei immunkompetenten als auch bei immunsupprimierten Patienten gibt es einige wichtige Substitutionen, die unbedingt überwacht werden sollten, insbesondere solche, die möglicherweise das virale Antigen beeinflussen.

Zu den Influenzaviren gehören A, B, C und D, und von diesen vier Typen ist Typ A der ansteckendste, der sogar eine lebensbedrohliche Pandemie auslösen kann [1]. A (H1N1) pdm09 und H3N2 sind derzeit die wichtigsten zirkulierenden Stämme des Influenza-A-Virus. Das Hämagglutinin (HA)-Gen weist die schnellste Mutation der acht Gene in Influenza-A-Viren auf, gefolgt vom Neuraminidase (NA)-Gen [2]. Der Hauptmechanismus der Variation des Influenza-A-Virus sind Antigendrift und genetische Neuordnungen [3]. Frühere Studien haben gezeigt, dass Influenza A(H1N1)pdm09 von mehreren Schweinegrippeviren abgeleitet und in den Monaten vor dem Ausbruch auf Menschen übertragen wurde [4, 5]. Eine aktive Überwachung des Influenzavirus auf molekularer Ebene kann dabei helfen, die Entwicklung des Influenzavirus zu verstehen und bessere Impfstämme auszuwählen [6, 7].

Die bisherigen Literaturen und Überwachungen der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) zur Influenza auf molekularer Ebene stammten hauptsächlich von immunkompetenten Patienten [8, 9]. Mit dem Fortschritt der Medizintechnik ist die Zahl immunsupprimierter Patienten, die sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) oder einer Organtransplantation (SOT) unterzogen haben, Patienten unter chronischer Hämodialyse und Patienten, die systemische Kortikosteroide, Immunsuppressiva und biologische Reagenzien erhalten, jedes Jahr gestiegen [10, 11,12]. Immunsupprimierte Patienten machten 10,3 % der im Jahr 2020 veröffentlichten globalen multizentrischen Querschnittsstudie mit 35.348 erwachsenen Influenzapatienten aus [13]. Es fehlen vollständige und umfassende Daten zur Influenza-Genevolution und zur Aminosäurevariation von HA und NA bei immunsupprimierten Patienten, und es ist unklar, ob sie sich von Patienten mit immunkompetenten Patienten unterscheiden.

Variationen bei HA und NA können zur Entstehung neuer klinischer Merkmale führen, wie zum Beispiel, dass die Mutation an der HA-D239-Stelle mit der Schwere der Erkrankung verbunden ist, während NA-H275-, E119-, R292-, Q136- und I223-Substitutionen zu Neuraminidase-Inhibitoren führen können ( NAIs)-Resistenz [14,15,16]. Im Vergleich zu immunkompetenten Patienten weisen immunsupprimierte Patienten eine höhere Morbidität und Mortalität, eine längere Dauer der Virusausscheidung, häufigere Komplikationen und eine höhere antivirale Resistenz auf [10, 17, 18, 19, 20, 21]. Es ist notwendig, die Genentwicklung und die Aminosäurevariation von HA und NA bei immunsupprimierten Patienten umfassend zu überwachen und zu untersuchen, ob sich dies auf die klinischen Merkmale und das Ergebnis dieser Patienten auswirkt.

Klinische Merkmale und antivirale Therapie für immunsupprimierte Influenza-Patienten wurden in unserer vorherigen Studie analysiert [22], und in dieser Studie untersuchen wir weiter die molekulare Entwicklung und Aminosäurevariation von HA und NA von Influenza-A-Viren während der Influenza-Saison 2018–2020 diese Bevölkerung. Darüber hinaus wollten wir untersuchen, ob lebenswichtige Aminosäurevariationen von HA und NA einen Einfluss auf die klinischen Merkmale und Ergebnisse der Patienten haben.

Das Volkskrankenhaus der Universität Peking (PKUPH) ist eine nationale Wachstation zur Überwachung der Grippe, die jährlich mindestens 100.000 stationäre Patienten aus allen Bezirken Pekings aufnimmt. Während der Grippesaison 2018–2020 (November bis darauffolgenden März) wurden 54 immunsupprimierte und 46 immunkompetente stationäre Patienten, die mithilfe der quantitativen Echtzeit-PCR-Methode (qRT-PCR) positiv auf Influenza-A-Viren getestet wurden, in diese Studie aufgenommen. Von diesen Patienten wurden Originalproben von Nasenabstrichen oder bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit (BALF) gesammelt und sofort zur Analyse in Röhrchen mit Virustransportmedium gegeben. Immunsupprimierte Patienten wurden als das Vorliegen mindestens eines Risikofaktors wie folgt definiert: angeborene/genetische Immunschwäche, HIV-Infektion, SOT, HSCT, maligne Erkrankungen unter Chemotherapie, aplastische Anämie, chronische Hämodialyse, chronischer Steroidkonsum, Einsatz von Immunsuppressiva und Konsum biologischer Arzneimittel [10]. ,11,12]. Vollständige Sequenzen von HA und NA von A(H1N1)pdm09 und A(H3N2) wurden durch die Methode der Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) erfasst [23].

Daten zu demografischen Faktoren (Geschlecht, Alter, Ursache der Immunsuppression, Diabetes, Verwendung von Kortikosteroiden in den letzten 3 Monaten, Verwendung von Neuraminidase-Inhibitoren vor der Aufnahme), klinischem Erscheinungsbild und Komplikationen (maximale Körpertemperatur, Kopfschmerzen, Muskelkater, Rhinorrhoe, Halsschmerzen, Husten, Atemnot, gastrointestinale Symptome, veränderter Geisteszustand, Symptombeginn, Koinfektion mit anderen Krankheitserregern, Komplikationen, antivirale Behandlung, Aufnahme auf die Intensivstation (ICU), mechanische Beatmung, Zeit bis zur Fieberbeseitigung, Tod) und Labortestergebnisse [weiß Blutzellen (WBC), Lymphozyten und C-reaktives Protein] wurden durch Krankenakten erfasst.

Wir extrahierten RNA aus Proben mit dem QIAamp Viral RNA Mini Kit (Kat.-Nr. 52904, Qiagen, Hilden, Deutschland) und führten die umgekehrte Transkription mit einem kommerziellen Kit (Kat.-Nr. 18080051, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) durch. Befolgen Sie die Anweisungen des Herstellers. Die durch die Reverse Transkription erzeugten komplementären DNAs (cDNAs) wurden bis zur Verwendung bei –20 °C gelagert.

Zur Sequenzierung der HA- und NA-Gene wurde hochpräzise thermostabile DNA-Polymerase (Kat.-Nr. 11304011, Invitrogen) verwendet. Spezifische Primer für HA und NA sind in Tabelle 1 aufgeführt. Das PCR-Amplifikationssystem umfasste die cDNA-Matrize (4 μl), autoklaviertes, destilliertes Wasser (12,1 μl), 10X High Fidelity PCR-Puffer (2 μl) und 50 mM MgSO4 (0,6 μl). ), 10 mM dNTP Mix (0,4 μl), 10 μM Vorwärtsprimer (0,4 μl), 10 μM Rückwärtsprimer (0,4 μl) und Platinum® Taq DNA Polymerase High Fidelity (0,1 μl von 5U/µL). Die PCR-Bedingungen waren: 94 °C für 3 Minuten, gefolgt von 40 Zyklen von 94 °C für 15 Sekunden, 60 °C für 30 Sekunden und 72 °C für 2 Minuten, mit Verlängerung bei 72 °C für 10 Minuten. PCR-Produkte wurden mit der Methode der Elektrophorese analysiert. 27 immunsupprimierte und 23 immunkompetente Proben wurden zufällig ausgewählt und PCR-Produkte direkt mit der Sanger-Methode (BioGerm, Shanghai) sequenziert.

Die generierten Nukleotidsequenzen wurden mit öffentlich verfügbaren Sequenzen von Influenza-A-Viren abgeglichen, die in der Datenbank des National Center for Biotechnology Information (NCBI) und der Global Initiative of Sharing All Influenza Data (GISAID) verfügbar sind. Referenzsequenzen in voller Länge, die phylogenetisch mit den H1N1- und H3N2-Viren verwandt waren, wurden in unsere Sequenzen für die phylogenetische Analyse mit MEGA v.11.0 einbezogen. Sequenzen mit (a) Hinweisen auf Laborfehler und (b) 100 %iger Ähnlichkeit wurden verworfen. Alle HA- und NA-Gensequenzen wurden mit ClustalW 2.10 abgeglichen. Die phylogenetische Analyse der HA- und NA-Gensequenzen und die Substitutionsanalyse der HA- und NA-Proteine wurden mit der MEGA-Softwareversion 11.0 durchgeführt. Sequenzen von HA- und NA-Genen in unserer Studie wurden bei NCBI mit den Zugangsnummern OQ455958-455972 und OQ456032-456116 hinterlegt.

Die statistische Analyse wurde mit der Statistiksoftware SPSS Version 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt. Zweigruppenvergleiche normalverteilter Daten wurden mit dem T-Test unabhängiger Stichproben durchgeführt. Häufigkeitsvergleiche wurden mit dem χ2-Test durchgeführt. P-Werte < 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen.

Laut den wöchentlichen Influenza-Daten, die vom Chinesischen Nationalen Influenza-Zentrum veröffentlicht werden, unterscheidet sich die Epidemiologie des Influenzavirus in Nordchina von April 2018 bis Mai 2020 in den Grippesaisons 2018–2019 und 2019–2020. Wie in Abb. 1 dargestellt, begann die Epidemie von A(H1N1)pdm09 in der Grippesaison 2018–2019 früh, erreichte Ende Januar ihren Höhepunkt und begann im Februar abzunehmen, während A(H3N2) und B allmählich zunahmen. und sowohl A(H3N2) als auch B zeigten Ende März kleine Spitzen. In der Grippesaison 2019–2020 dominierte A(H3N2) und erreichte Anfang Januar seinen Höhepunkt. Im gleichen Zeitraum existierten zwar A(H1N1)pdm09- und B-Influenzaviren nebeneinander, ihre Zahl war jedoch deutlich geringer als die von A(H3N2). Im Februar 2020 wurden Kontrollmaßnahmen gegen den Ausbruch der Coronavirus-Krankheit ergriffen und die Verbreitung vieler Atemwegserkrankungen, einschließlich der Grippe, deutlich reduziert [24,25,26,27].

Verbreitung von Influenzaviren in Nordchina. Die Daten stammen aus wöchentlichen Daten des Influenza Laboratory Surveillance Network von April 2018 bis Mai 2020. Rot ist A(H1N1)pdm09, Grün ist Influenza H3N2 und Blau ist Influenza B

Während der Grippesaison 2018–2020 wurden 54 immunsupprimierte und 46 immunkompetente stationäre Patienten mittels RT-PCR verifiziert. Unser Krankenhaus war nicht als HIV-Infektionskrankenhaus ausgewiesen, daher wurden Patienten mit HIV-Infektion nicht an dieser Studie beteiligt. Die immunsupprimierten Faktoren in dieser Studie waren wie folgt: 38 Patienten mit malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhielten, 8 Patienten mit chronischem Steroidkonsum (4 Patienten hatten auch eine Vorgeschichte von immunsuppressiven oder biologischen Wirkstoffen), 6 Patienten mit HSCT (einschließlich 1 Patient mit aplastischer Anämie), und 2 Patienten mit chronischer Hämodialyse. Es lag keine angeborene/genetische Immunschwäche vor.

27 stationäre Patienten mit Immunsuppression und 23 immunkompetente stationäre Patienten unserer Studie wurden zufällig ausgewählt und mithilfe der Sanger-Methode sequenziert. A(H1N1)pdm09 wurde in 15 Proben nachgewiesen und die restlichen 35 Proben waren A(H3N2)-positiv. HA- und NA-Gensequenzen wurden mit anderen A(H1N1)pdm09- und A(H3N2)-Sequenzen auf NCBI und GISAID verglichen.

Phylogenetische Analysen der HA-Gene zeigten, dass die getesteten A(H1N1)pdm09-Viren zusammen mit dem Impfstamm A/Brisbane/02/2018 statt mit A/Michigan/45/2015 (H1N1) fielen und zur Subklasse 6B.1A.1 gehörten (Abb. 2). Wie die HA-Gene zeigten auch die NA-Gene das gleiche Evolutionsmuster. Diese Ergebnisse legen nahe, dass diese Viren gemeinsame Entwicklungslinien mit dem Impfstamm A/Brisbane/02/2018 hatten und dass HA und NA von A(H1N1)pdm09-Viren ähnliche Entwicklungslinienmuster zwischen immunsupprimierten und immunkompetenten Patienten zeigten.

Phylogenetischer Baum basierend auf HA- und NA-Nukleotidsequenzen von A(H1N1)pdm09 von 2009 bis 2020. Die phylogenetische Analyse der HA- und NA-Gensequenzen wurde mit dem Hasegawa-Kishino-Yano- bzw. Tamura-3-Parameter-Modell durchgeführt, die am besten geeignet waren unsere Daten mit der MEGA-Softwareversion 11.0, mit gammaverteilten Raten. Die Zuverlässigkeit des Maximum-Likelihood-Baums wurde durch Bootstrap-Analyse mit 1000 Replikationen ermittelt. Das ausgefüllte Dreieck stellt den Impfstamm dar. Rot steht für Virusstämme von immunsupprimierten Patienten und Blau für Virusstämme von immunkompetenten Patienten

Phylogenetische Analysen der NA-Gene zeigten, dass die getesteten A(H3N2)-Viren zusammen mit dem Impfstamm A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 fielen, mit Ausnahme von A/Beijing/32003/2018, der in A/Kansas/14/2017 fiel ( Abb. 3). Während einige NA-Gene von A(H3N2)-Viren nicht zur gleichen Gruppe gehörten wie die von A/Singapore/INFIMH-16–0019/2016 und A/Kansas/14/2017, was möglicherweise dazu geführt hat, dass A(H3N2) das war dominierender Stamm in der Grippesaison 2019–2020. HA und NA von A(H3N2)-Viren zeigten auch ähnliche evolutionäre Abstammungsmuster zwischen immunsupprimierten und immunkompetenten Patienten.

Phylogenetischer Baum basierend auf HA- und NA-Nukleotidsequenzen von A(H3N2) von 2009 bis 2020. Die phylogenetische Analyse der HA- und NA-Gensequenzen wurde mit dem General Time Reversible bzw. Tamura 3-Parameter-Modell durchgeführt, die für unsere Daten am besten geeignet waren MEGA-Softwareversion 11.0 mit gammaverteilten Raten. Die Zuverlässigkeit des Maximum-Likelihood-Baums wurde durch Bootstrap-Analyse mit 1000 Replikationen ermittelt. Das ausgefüllte Dreieck stellt den Impfstamm dar. Rot steht für Virusstämme von immunsupprimierten Patienten und Blau für Virusstämme von immunkompetenten Patienten

Die HA- und NA-Gene der Viren 15 A(H1N1)pdm09 und 35 A(H3N2) wurden vollständig sequenziert und auf Homologie analysiert. Die HA-Gene dieser A(H1N1)pdm09-Viren hatten eine Nukleotidähnlichkeit von 98,00 % bis 100,00 % und eine Aminosäureidentität von 97,53 % bis 100,00 %. Die NA-Gene dieser A(H1N1)pdm09-Viren hatten eine Nukleotidähnlichkeit von 98,47 % bis 100,00 % und eine Aminosäureidentität von 96,81 % bis 100,00 %. Wie in den Zusatzdateien 1 und 2 in den Ergänzungstabellen 1 und 2 gezeigt, hatten die A(H1N1)pdm09-Isolate in dieser Studie eine Nukleotidähnlichkeit von 97,41 % bis 98,94 % und eine Aminosäureidentität ihrer HA- und NA-Gene von 97,23 % bis 99,12 % mit A/Michigan /45/2015 (H1N1) Impfstamm. Darüber hinaus hatten die A(H1N1)pdm09-Isolate eine Nukleotidähnlichkeit von 98,24 % bis 99,36 % und eine Aminosäureidentität ihrer HA- und NA-Gene von 97,53 % bis 99,36 % mit dem Impfstamm A/Brisbane/02/2018. Diese Ergebnisse legen nahe, dass HA und NA dieser Viren eine ähnliche Genkonstellation aufwiesen und eine hohe Genidentität zum Impfstamm A/Brisbane/02/2018 besaßen.

Die HA-Gene dieser A(H3N2)-Viren hatten eine Nukleotidähnlichkeit von 94,59 % bis 100,00 % und eine Aminosäureidentität von 93,83 % bis 100,00 %. Die NA-Gene dieser A(H3N2)-Viren hatten eine Nukleotidähnlichkeit von 95,82 % bis 100,00 % und eine Aminosäureidentität von 95,11 % bis 100,00 %. Wie in den Zusatzdateien 3 und 4 in den Ergänzungstabellen 3 und 4 gezeigt, hatten die A(H3N2)-Isolate in dieser Studie eine Nukleotidähnlichkeit von 95,67 % bis 98,88 % und eine Aminosäureidentität ihrer HA- und NA-Gene von 94,47 % bis 98,24 % mit A/Singapur/. Impfstamm INFIMH-16-0019/2016. Darüber hinaus hatten die A(H3N2)-Isolate eine Nukleotidähnlichkeit von 94,71 % bis 99,76 % und eine Aminosäureidentität ihrer HA- und NA-Gene von 93,83 % bis 100,00 % mit dem Impfstamm A/Kansas/14/2017. Diese Ergebnisse legen nahe, dass HA und NA dieser Viren ähnliche Gensequenzen enthielten, die sich jedoch teilweise von den oben genannten Impfstämmen unterschieden.

Weitere Vergleiche zwischen diesen beiden Gruppen ergaben, dass es bei immunsupprimierten und immunkompetenten Patienten keine statistisch signifikanten HA- und NA-Gene und Aminosäuresequenzen von Influenza-A-Viren gab (Zusatzdateien 1, 2, 3 und 4, Ergänzungstabellen 1, 2, 3). , 4).

Im Vergleich zu den Impfstämmen A/California/07/2009, A/Michigan/45/2015 und A/Brisbane/02/2018 wies HA des A(H1N1)pdm09-Virus in dieser Studie 11 Schlüsselsubstitutionen auf und NA von A Das (H1N1)pdm09-Virus wies 12 Schlüsselsubstitutionen auf, wie in Tabelle 2 gezeigt. Darüber hinaus wurde bei einem immunsupprimierten Patienten die Oseltamivir-Resistenzsubstitution von NA-H275Y beobachtet.

Im Vergleich zu den Impfstämmen A/Hong Kong/4801/2014, A/Singapore/INFIMH-16–0019/2016 und A/Kansas/14/2017 wies das HA des A(H3N2)-Virus in dieser Studie 10 wichtige Substitutionen auf und NA des A(H3N2)-Virus zeigten ebenfalls 10 Schlüsselsubstitutionen, wie in Tabelle 3 gezeigt. Bei zwei Virusstämmen wurde bei immunsupprimierten Patienten eine Oseltamivir-Resistenzsubstitution NA-R292K beobachtet.

Sowohl immunkompetente als auch immunsupprimierte Patienten weisen einige wichtige Aminosäurevariationen auf. Bei immunsupprimierten Patienten wurde eine Oseltamivir-Resistenzsubstitution von NA-H275Y und NA-R292K beobachtet. Ein A(H1N1)pdm09-Virusstamm zeigte eine V190I-Mutation an der 190-Helix der HA-Rezeptorbindungsstelle. Es wurden auch die HA-A158E-Mutation von A(H1N1)pdm09 und die I156L/K-Mutation von A(H3N2) gefunden. Die Mutationen V190I und I156L stammten von immunkompetenten Patienten, während die Mutationen A158E und I156K von immunsupprimierten Patienten stammten. N222K und G298A in der Nähe des enzymaktiven Zentrums von NA in A(H1N1)pdm09 stammten ebenfalls von immunsupprimierten Patienten.

In dieser Studie haben wir klinische Merkmale von Influenza-A-Infektionen mit lebenswichtigen Aminosäurevariationen beschrieben (Zusatzdatei 5: Ergänzungstabelle 5). NA-H275Y von A(H1N1)pdm09 stammte von einem HSCT-Patienten mit aplastischer Anämie, der vor der Erkennung einer Influenza Oseltamivir und Hormonen ausgesetzt war, mit Koinfektionen, Lungenentzündung und ARDS kompliziert war und auf die Intensivstation (ICU) eingeliefert wurde. Er wurde mit der doppelten Dosis Oseltamivir in Kombination mit Peramivir auf der Grundlage einer Antibiotika- und Hormontherapie behandelt und die Körpertemperatur normalisierte sich 10 Tage später wieder. NA-R292K von A(H3N2) stammte von Patienten, die eine Chemotherapie gegen hämatopoetische Malignome bzw. Brustkrebs erhielten. Keiner dieser beiden Patienten war vor der Entdeckung einer Influenza in der Vergangenheit NAIs ausgesetzt gewesen. Ersterer hatte eine Spitzentemperatur von 40 °C, die mit einer Lungenentzündung und einer akuten Nierenschädigung einherging, und wurde 2 Tage lang mit der Standarddosis Peramivir und 5 Tage lang mit Oseltamivir behandelt, und die Körpertemperatur normalisierte sich 5 Tage später wieder. Letzterer hatte eine Spitzentemperatur von 37,7 °C, eine Vorgeschichte von Diabetes und keine grippebedingten Komplikationen. Sie wurde 5 Tage lang mit der Standarddosis Oseltamivir behandelt und sein Fieber verschwand nach 2 Behandlungstagen. Gleichzeitig auftretende Mutationen von HA und NA traten bei einigen Patienten mit unterschiedlichen klinischen Merkmalen auf, zum Beispiel hatte ein Patient mit gleichzeitig auftretenden Mutationen von HA-A158E, NA-I99V und NA-G298A in A(H1N1)pdm09 keinen Zusammenhang mit der Grippe Komplikationen wie Lungenentzündung und Fieber verschwanden 3 Tage nach der Behandlung mit der Standarddosis Oseltamivir. Allerdings wurden Patienten mit gleichzeitig auftretenden Mutationen von HA-M274I und NA-S340F mit Lungenentzündung und ARDS kompliziert und auf die Intensivstation eingeliefert. Das Fieber verschwand 12 Tage nach der Behandlung mit Oseltamivir und Peramivir. NA-N141S-Mutantenstämme von A(H3N2) wurden von einer NA-I257V-Mutation begleitet, und NA-R292K-Mutantenstämme wurden von einer NA-E277K-Mutation begleitet.

Das Influenza-A-Virus hatte während der Grippesaison 2018–2020 erhebliche Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit (Abb. 1). Die genetische Entwicklung des Influenzavirus erfolgt schrittweise und unser Team führt seit 2012 eine aktive Überwachung der Influenza auf molekularer Ebene durch [28,29,30,31]. In dieser Studie analysierten wir die molekulare Epidemiologie und Entwicklung von HA und NA von Influenza-A-Viren in immunsupprimierten Populationen, und immunkompetente Populationen wurden als Kontrollen verwendet. Phylogenetische Analysen der HA- und NA-Gene zeigten, dass die getesteten A(H1N1)pdm09-Viren im Zeitraum 2018–2020 zusammen mit dem Impfstamm A/Brisbane/02/2018 statt mit A/Michigan/45/2015 (H1N1) fielen und zur Subklasse gehörten 6B.1A.1, was im Wesentlichen mit ausländischen Berichten übereinstimmte [32]. Einige NA-Gene von A(H3N2)-Viren gehörten nicht zur gleichen Gruppe wie die von A/Singapore/INFIMH-16–0019/2016 und A/Kansas/14/2017, was möglicherweise dazu geführt hat, dass A(H3N2) dominant war Belastung in der Grippesaison 2019–2020. Sowohl das A(H1N1)pdm09- als auch das A(H3N2)-Virus zeigten ähnliche evolutionäre Abstammungsmuster von HA und NA zwischen immunsupprimierten und immunkompetenten Patienten. Im Vergleich zu den Impfstämmen gab es bei immunsupprimierten und immunkompetenten Patienten keine statistisch signifikanten HA- und NA-Gene und Aminosäuresequenzen von Influenza-A-Viren. Bei immunsupprimierten Patienten wurde jedoch eine Oseltamivir-Resistenzsubstitution von NA-H275Y und R292K beobachtet.

Die Epitope, die die Antigenität der Influenza beeinflussen, befinden sich meist auf der Oberfläche des HA-Proteins. Zu den antigenen Epitopen von A(H1N1)pdm09 gehören Sa, Sb, Ca, Cb, Pa und Pb, und zu den antigenen Epitopen von A(H3N2) gehören A, B, C, D und E. Sowohl A(H1N1)pdm09 als auch A(H3N2). ) haben die gleiche Rezeptorbindungsdomäne (RBD) auf HA, die aus 190 Helices, 130 Ringen und 220 Ringen besteht [33]. In dieser Studie befanden sich HA-N146D-, N173K- und K226M-Substitutionen von A(H1N1)pdm09 am Ca-Epitop, A158E am Sa-Epitop, V190I am Sb-Epitop und M274I am Pa-Epitop. HA-G94S-Substitutionen von A(H3N2) befanden sich an E-Epitopen, Q96H, Q213R, S214P und I230V befanden sich an D-Epitopen, S140N befand sich an A-Epitopen, I156L, I156K und V198I befanden sich an B-Epitopen und N312S befanden sich bei C-Epitopen. Die oben genannten Mutationen dieser Epitope können die antigenen Eigenschaften des Virus beeinflussen. Es wurde berichtet, dass die Stellen 132, 133, 135, 189, 190, 192, 193 und 197 so ausgerichtet sind, dass sie einen antigenen Grat auf RBD bilden, der direkt an der Rezeptor-Ligand-Interaktion beteiligt ist. Andere Kandidatenstellen (z. B. 155, 156, 158 und 159) befinden sich auf einem Ring um RBD, der eine wichtige Rolle bei der Immunisierung spielen kann [33]. In dieser Studie zeigte ein A(H1N1)pdm09-Virusstamm eine V190I-Mutation an der 190-Helix der HA-Rezeptorbindungsstelle. Es wurden auch die HA-A158E-Mutation von A(H1N1)pdm09 und die I156L/K-Mutation von A(H3N2) gefunden. Neben RBS war auch die restliche Esterasedomäne (ED) an der Antigendrift beteiligt [33], und die Variation von G94S, die von einem Patienten mit Leukämie stammte, befand sich in der ED-Domäne. Die 220-Ring-Mutation ist oft mit Wirtsspezifität verbunden. Beispielsweise erkennt Leucin bei 226 beim Menschen bevorzugt Alpha-2,6-Sialinsäurerezeptoren und Glutamin bei 226 bei Vögeln erkennt bevorzugt Alpha-2,3-Sialinsäurerezeptoren [34]. In dieser Studie haben wir die H1-K226M-Mutation von einem Patienten erhalten, der eine Langzeithormontherapie erhielt.

Die Aktivität des NA-Proteins ist ein wichtiger Bestandteil einer Influenzavirus-Infektion. Die Epitope des NA-Proteins bestehen aus 83–143, 156–190, 252–303, 330, 332, 340–345, 368, 370, 387–395, 400, 431–435 und 448–468. Zu den enzymkatalytischen Stellen des NA-Proteins gehören die zentrale Stelle der Enzymaktivität (R118, D151, R152, R225, E277, R293, R368, Y402) und die Hilfsstelle (E119, R156, W179, S180, D/N199, I223, E228, H275, E278, N295, E425) [35]. In dieser Studie wies die NA des A(H1N1)pdm09-Virus 12 signifikante Substitutionen auf, und N222K und G298A liegen in der Nähe des aktiven Zentrums des Enzyms. Unter diesen Substitutionen wurden I99V, G298A, S340F und N341D in der Vergangenheit nicht gemeldet. NA-I99V und G298A traten bei einem Lungenkrebs-Chemotherapiepatienten mit HA-A158E auf, und S340F trat bei einem Leukämiepatienten mit HA-M274I auf. Patienten mit gleichzeitig auftretenden Mutationen von HA-A158E, NA-I99V und NA-G298A in A(H1N1)pdm09 hatten keine grippebedingten Komplikationen; Allerdings wurden Patienten mit gleichzeitig auftretenden Mutationen von HA-M274I und NA-S340F mit Lungenentzündung und ARDS kompliziert und auf die Intensivstation eingeliefert. HA und NA haben komplementäre und antagonistische Wirkungen. Sowohl die HA- und SA-Bindungsaffinität als auch die NA-Enzymaktivität können das Gleichgewicht zwischen HA und NA stören, aber die gleichzeitig auftretenden Mutationen von HA- und NA-Genen können ein solches Ungleichgewicht ausgleichen [34, 36, 37, 38], was weiterer Untersuchungen bedarf.

Es wurden eine NA-H275Y-Mutation und zwei NA-R292K-Mutationen gefunden. Dies war das erste Mal, dass unser Team arzneimittelresistente Mutationen an den Stellen H275 und R292 fand. Damit Oseltamivir richtig binden kann, muss NA neu angeordnet werden, um eine Tasche zu bilden, und der Schlüssel zur Neuordnung ist die Rotation von E277, um an R225 zu binden. Vitro-Modellierung und Röntgenkristallographie haben gezeigt, dass H275Y die Rotation von E277-Resten hemmt und dadurch die Bildung von Taschen verhindert [39]. In dieser Studie wurde festgestellt, dass der Virusstamm mit der R292K-Mutation von einer E277K-Mutation begleitet war. Ob der Resistenzmechanismus dem von H275Y ähnelt, muss weiter untersucht werden. Zusätzlich zum Einfluss von NAIs können auch NA-Subtypen von Influenzaviren zur Mutation beitragen. H275Y ist in N1-Subtypen wie A (H1N1) und A (H5N1) dominant, während R292K molekulare Marker der Oseltamivir-Resistenz des A(H3N2)-Virus sind [40, 41]. Immunsupprimierte Influenza-Patienten haben eine lange Virusausscheidungszeit und eine langfristige Exposition gegenüber Neuraminidasehemmern kann die Selektion arzneimittelresistenter Varianten fördern [42, 43]. In dieser Studie stammte NA-H275Y von A(H1N1)pdm09 von einem HSCT-Patienten mit aplastischer Anämie, der vor dem Nachweis einer Influenza Oseltamivir ausgesetzt war, mit Koinfektionen, Lungenentzündung und ARDS kompliziert war und auf die Intensivstation eingeliefert wurde. NA-R292K von A(H3N2) stammte von Patienten, die eine Chemotherapie gegen hämatopoetische Malignome bzw. Brustkrebs erhielten. Keiner dieser beiden Patienten hatte vor der Erkennung einer Grippe eine Vorgeschichte mit Neuraminasehemmern. Fälle von Oseltamivir-resistentem A(H1N1)pdm09 traten zunächst hauptsächlich bei immungeschwächten Patienten auf, die eine Oseltamivir-Behandlung erhielten. Später in der Grippesaison 2010–2011 wurde im Vereinigten Königreich und in anderen Teilen der Welt eine zunehmende Zahl von Oseltamivir-resistenten Patienten festgestellt keine Vorgeschichte der Anwendung von Oseltamivir [44]. Peramivir bindet auf ähnliche Weise wie Oseltamivir an Sialinsäurereste und wird auch von H275Y-Mutationen beeinflusst, sodass eine Kombination zweier NAIs nicht empfohlen wurde [45]. In früheren Studien wurde die Anwendung einer doppelten NAI-Dosis für immunsupprimierte Patienten empfohlen [19]. Aktuelle Studien haben jedoch ergeben, dass Patienten mit der doppelten NAI-Dosis eine gute Verträglichkeit haben, jedoch kein virologischer oder klinischer Vorteil beobachtet wurde [46,47,48]. Wenn die Symptome anhalten und die Tests durchweg positiv auf das Virus sind, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten, kann eine längere Behandlungsdauer in Betracht gezogen werden [23]. Aufgrund einiger Unterschiede in der Struktur von NA ist die Wahrscheinlichkeit einer NAI-Resistenz bei Influenza A(H3N2) geringer als bei Influenza A(H1N1)pdm09, was im Allgemeinen nicht zu einem signifikanten Verlust der NA-Enzymologiefunktion und einer verminderten viralen Fitness führt [44]. Das klinische Ergebnis der Patienten mit R292K-Mutation in dieser Studie stimmte damit überein.

Diese Studie lieferte vollständige und umfassende Daten zur Genentwicklung und Aminosäurevariation von HA und NA bei immunsupprimierten Patienten mit Influenza-A-Infektionen und beschrieb klinische Merkmale der wichtigsten Aminosäurevariationen von HA und NA. A(H1N1)pdm09- und A(H3N2)-Viren zeigten ähnliche evolutionäre Abstammungsmuster von HA und NA bei immunsupprimierten und immunkompetenten Patienten. Sowohl bei immunkompetenten als auch bei immunsupprimierten Patienten gibt es einige wichtige Substitutionen, die unbedingt überwacht werden sollten, insbesondere solche, die möglicherweise das virale Antigen beeinflussen. Die Anzahl dieser Studien reicht jedoch möglicherweise nicht aus, um eindeutige Schlussfolgerungen zu ziehen. Weitere Studien mit einer größeren Stichprobengröße sind erforderlich, um unsere Ergebnisse zu bestätigen und zu erweitern.

Die in der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

Zentren für Krankheitskontrolle und Prävention

Esterase-Domäne

Globale Initiative zur gemeinsamen Nutzung aller Influenza-Daten

Hämagglutinin

Hämopoetische Stammzelltransplantation

Intensivstation

Neuraminidase

Neuraminidase-Hemmer

Nationales Zentrum für biotechnologische Informationen

Volkskrankenhaus der Universität Peking

Quantitative Echtzeit-PCR

Rezeptorbindungsdomäne

Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion

Organtransplantation

Mikroliter

Weiße Blut Zelle

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Wir danken allen Teilnehmern für ihre Beiträge zu dieser Studie.

Diese Arbeit wurde durch nationale Schlüsselbauprojekte für klinische Spezialgebiete, Pekinger Schlüsselprojekte für den Bau klinischer Spezialgebiete und den Forschungs- und Entwicklungsfonds des Volkskrankenhauses der Universität Peking (Fördernummer RD 2016-14) unterstützt. Die Geldgeber hatten keinen Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerfassung und -analyse, die Entscheidung zur Veröffentlichung oder die Erstellung des Manuskripts.

Yafen Liu und Yue Wang haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen

Abteilung für Infektionskrankheiten, Hepatologisches Institut der Universität Peking, Volkskrankenhaus der Universität Peking, Nr. 11, Xizhimen South Street, Bezirk Xicheng, Peking, 100044, Volksrepublik China

Yafen Liu, Yue Wang, Yanxin Wang, Huan Mai, YuanYuan Chen, Yifan Zhang und Yan Gao

Hepatologisches Institut der Universität Peking, Volkskrankenhaus der Universität Peking, Nr. 11, Xizhimen South Street, Bezirk Xicheng, Peking, 100044, Volksrepublik China

Ying Ji & Xu Cong

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YFL und YW nahmen an den Experimenten teil und analysierten die Daten. YG konzipierte und gestaltete die Studie und half bei der Änderung des Manuskripts. YXW, HM und XC halfen bei der Durchführung der Experimente. YYC und YFZ halfen bei der Sammlung und Analyse der Daten. YJ sammelte, transportierte und lagerte die Proben. Der erste Entwurf des Manuskripts wurde von YFL verfasst und alle Autoren kommentierten frühere Versionen des Manuskripts. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Yan Gao.

Das Studienprotokoll entsprach den Richtlinien der Deklaration von Helsinki und wurde von den Ethikkommissionen des Volkskrankenhauses der Peking-Universität genehmigt (PKUPH, IRB Nr. 2016PHB100-01). Wir erklärten jedem Teilnehmer die Einzelheiten unserer Studie und vor der Aufnahme in die Studie wurde von allen Teilnehmern eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Nasenproben und medizinische Daten wurden anonym gesammelt und analysiert.

Unzutreffend.

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

. Nukleotidähnlichkeit der HA- und NA-Gene von Apdm09 im Vergleich zu Impfstämmen.

. Aminosäureähnlichkeit der HA- und NA-Gene von Apdm09 im Vergleich zu Impfstämmen.

. Nukleotidähnlichkeit der HA- und NA-Gene von A im Vergleich zu Impfstämmen.

. Aminosäureähnlichkeit der HA- und NA-Gene von A im Vergleich zu Impfstämmen

. Klinische Merkmale von Influenza-A-Infektionen mit wichtigen Aminosäurevariationen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Liu, Y., Wang, Y., Wang, Y. et al. Phylogenetische Analyse der HA- und NA-Gene von Influenza-A-Viren bei immunsupprimierten stationären Patienten in Peking während der Influenza-Saison 2018–2020. Virol J 20, 101 (2023). https://doi.org/10.1186/s12985-023-02067-2

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Eingegangen: 12. März 2023

Angenommen: 09. Mai 2023

Veröffentlicht: 26. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12985-023-02067-2

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Phylogenetische Analyse der HA- und NA-Gene von Influenza-A-Viren bei immunsupprimierten stationären Patienten in Peking im Jahr 2018