Neue Biomarker-Daten lenken erneut den Blick auf Mineralöl in REDUCE

Patienten im Placebo-Arm von REDUCE-IT, die Mineralöl erhielten, stellten während der Studie eine Verschlechterung der Werte zahlreicher Biomarker fest, die mit atherosklerotischen Erkrankungen in Zusammenhang stehen, während diejenigen im Icosapent-Ethyl-Arm (Vascepa; Amarin) „minimale Veränderungen“ sahen, so eine neue Analyse zeigt an.

Mit dem Mineralöl in pharmazeutischer Qualität kam es zu einem Anstieg von Interleukin-1β (IL-1β), Lipoprotein-assoziierter Phospholipase A2 (Lp-PLA2), Interleukin-6 (IL-6), Lipoprotein(a) und Homocystein. Ebenfalls erhöht waren oxidiertes LDL-Cholesterin und hochempfindliches C-reaktives Protein (hs-CRP), im Einklang mit zuvor veröffentlichten Daten.

So spiegelten am Ende der Studie „die Behandlungsunterschiede zwischen den Gruppen größtenteils Zuwächse in der Mineralölgruppe wider“, schreiben Paul M. Ridker, MD (Brigham and Women's Hospital), und Kollegen in ihrem Artikel, der kürzlich in Circulation veröffentlicht wurde.

Die aus Blutkonserven gewonnenen Erkenntnisse lösen eine erneute Debatte darüber aus, wie sich die Wahl des Placebos durch REDUCE-IT auf die Interpretation seiner Daten auswirken sollte.

REDUCE-IT, das auf der Tagung der American Heart Association 2018 vorgestellt und im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, zeigte, dass Icosapent-Ethyl, das der Körper in Eicosapentaensäure (EPA) umwandelt, das relative MACE-Risiko bei Statinen um 25 % reduzierte. behandelte Patienten mit hohen Triglyceridspiegeln und entweder bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Diabetes plus Risikofaktoren.

Die positiven Ergebnisse der Studie wurden jedoch durch Fragen zur Verwendung von Mineralöl, das entzündungsfördernde Wirkungen haben soll, getrübt. Die Diskussion wurde noch hitziger mit der STRENGTH-Studie, bei der eine andere Omega-3-Fettsäureformulierung (Epanova; AstraZeneca) im Vergleich zu einem Maisöl-Placebo getestet wurde, die aufgrund mangelhafter Ergebnisse abgebrochen wurde. Der Vorsitzende des STRENGTH-Exekutivkomitees ging sogar so weit, zu behaupten, REDUCE-IT sei „ein falsch positives Ergebnis“.

Wenn dieses Papier den Nutzen nicht erklärt und vielleicht sogar Fragen zum Placebo aufwirft, liegt es meiner Meinung nach an uns, eine wissenschaftliche Begründung für das, was vor sich geht, zu liefern.Deepak L. Bhatt

Deepak L. Bhatt, MD (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA), leitender Autor des neuen Berichts und leitender Forscher von REDUCE-IT, sagte gegenüber TCTMD, dass er sich über die Biomarker-Änderungen weiterhin keine Sorgen mache.

„Ich denke, an diesen Daten gibt es nichts, was das Vertrauen, das man in die Ergebnisse der klinischen REDUCE-IT-Studie und den Mehrwert von verschreibungspflichtigem Icosapent-Ethyl hat, ändern könnte“, sagte er. Die neu gemeldeten Biomarker korrelieren tendenziell mit den bereits gemeldeten LDL und CRP, daher sei es keine Überraschung, dass sie in die gleiche Richtung gehen, fügte Bhatt hinzu.

Er räumte ein, dass es eine „potenzielle direkte biologische Wirkung“ des Mineralöls gibt, zitierte jedoch gegenteilige Daten. Darüber hinaus könnten die Veränderungen der Biomarker jedoch aus zwei Perspektiven betrachtet werden, schlug Bhatt vor. Es kann sein, dass das Mineralöl bei den mit Placebo behandelten Patienten tatsächlich eine nachteilige Wirkung hatte. Eine andere Möglichkeit, die seiner Meinung nach vom Lenkungsausschuss der Studie befürwortet wird, besteht darin, dass beide Gruppen im Laufe der Nachbeobachtung eine Verschlechterung der Biomarker gesehen hätten, Icosapent-Ethyl diesen Fortschritt jedoch bei den Patienten, die es erhielten, tatsächlich zum Stillstand brachte.

Darüber hinaus lagen mit dem Placebo „in vielen Fällen die absoluten Veränderungen dieser Biomarker tatsächlich unter dem unteren Quantifizierungsniveau des jeweiligen verwendeten Tests, sodass sie im absoluten Maßstab ziemlich gering waren“, sagte er. Selbst wenn es einige schädliche Auswirkungen von Mineralöl gäbe, würden diese nicht ausreichen, um die Verringerung der klinischen Ergebnisse in der Studie zu erklären, sagte Bhatt. Stattdessen führte er den Nutzen von Icosapent-Ethyl auf den „400-prozentigen Anstieg der EPA-Werte, die das Medikament erzeugte“ zwischen dem Ausgangswert und einem Jahr zurück.

Dariush Mozaffarian, MD, DrPH (Friedman School of Nutrition Science and Policy, Tufts University, Boston, MA), der im leitenden Lenkungsausschuss der STRENGTH-Studie tätig war, bot eine andere Perspektive.

„Das ist wichtig, denn wenn man sich eine umfassende Reihe objektiv gemessener Biomarker ansieht, ist der einzige, der sich in der Interventionsgruppe deutlich verbesserte, das LDL-Cholesterin, und viele andere verschlechterten sich in der Mineralölgruppe erheblich, insbesondere die Entzündungsmarker“, sagte er gegenüber TCTMD. „Es deutet also darauf hin, dass ein Teil des beobachteten Nutzens nicht unbedingt auf den Nutzen des Fischöls, sondern auf den Schaden des Mineralöls zurückzuführen ist.“

Es deutet darauf hin, dass ein Teil des beobachteten Nutzens nicht unbedingt auf den Nutzen des Fischöls, sondern auf den Schaden des Mineralöls zurückzuführen ist.Dariush Mozaffarian

Mozaffarian sagte, dass sie bei der Durchführung von STRENGTH „ein sehr verbreitetes Öl verwendet haben, das nur in der Ernährung der Amerikaner vorkommt und im Hintergrund keinen großen Unterschied machen wird“. Bei Mineralöl „gibt es Hinweise darauf, dass es die Absorption von Statinen beeinträchtigen und möglicherweise auch [andere] negative Auswirkungen“ im Zusammenhang mit Entzündungen und dem Mikrobiom haben könnte, fuhr er fort.

Besorgniserregend ist, dass das von den verschiedenen Biomarkern dargestellte Risiko additiv sein und die Lücke zwischen Placebo und Icosapent-Ethyl größer ausmachen könnte, als zu erwarten wäre, wenn nur einige wenige erhöht wären, wie zuvor in NEJM berichtet, sagte Mozaffarian. Auch die Erklärung, dass es auf die schützende Wirkung von Icosapent-Ethyl ankomme, sei nicht überzeugend, fügte er hinzu. „Ich habe mir CRP und ApoB in den Kontrollgruppen mehrerer anderer großer Triglycerid-Studien angesehen und sie steigen in der Kontrollgruppe nicht an. Ich denke also, dass das einfach nicht plausibel ist.“

Salim Virani, MD, PhD (Baylor College of Medicine/Michael DeBakey VA Medical Center, Houston, TX), stimmte zu, dass Biomarker-Änderungen in REDUCE-IT wichtig sind.

„Die Frage in meinem Kopf, die ich nicht vollständig beantworten kann, ist: Reicht das aus, um eine so große relative und absolute Risikominderung zu bewirken, wie wir es bei REDUCE-IT gesehen haben?“ Er kommentierte gegenüber TCTMD und fügte hinzu: „Welcher Anteil kann durch den mäßigen Anstieg des LDL-Cholesterins sowie durch die Erhöhungen, die wir bei diesen Entzündungsbiomarkern gesehen haben, erklärt werden?“

Er wies auch darauf hin, dass REDUCE-IT nicht die einzige Studie mit EPA war, die einen Nutzen zeigte, und wies darauf hin, dass JELIS sowie die Bildgebungsstudien EVAPORATE und CHERRY positiv für EPA waren.

Im Einklang mit früheren Erkenntnissen

In REDUCE-IT hatten die Placebo- und die Behandlungsgruppe zu Studienbeginn ähnliche mittlere Biomarkerwerte. Bei Mineralöl gab es jedoch in den folgenden 12 Monaten einen Anstieg mehrerer Biomarker: 28,9 % für IL-1β, 18,5 % für Lp-PLA2, 16,2 % für IL-6, 2,2 % für Lipoprotein(a) und 1,5 % für Homocystein. Oxidiertes LDL-Cholesterin stieg um 10,9 % und hs-CRP um 21,9 %. Diese Änderungen blieben auch nach 24 Monaten erhalten. Bei 4 g Icosapent-Ethyl pro Tag waren die Biomarkerwerte zwischen Ausgangswert und Nachuntersuchung weitgehend ähnlich.

Am Ende der Studie waren die Unterschiede zwischen den Gruppen für alle diese Biomarker signifikant (P < 0,007) und betrugen 2,4 % für Lp(a), 3,0 % für Homocystein, 4,2 % für oxidiertes LDL und 19,8 % für IL-6 , 26,2 % für Lp-PLA2, 38,5 % für hs-CRP und 48,7 % für IL-β.

Diese Daten stehen im Einklang mit einem früheren Blick auf Biomarker aus der Studie, der in einer Ergänzung zum NEJM-Papier von 2018 enthalten ist. Für die Icosapent-Ethylgruppe zeigte diese Analyse einen Rückgang des LDL um 1,2 % nach 1 Jahr und um 13,9 % des hs-CRP nach 2 Jahren im Vergleich zum Ausgangswert. In der Placebogruppe stieg LDL um 10,9 % und hs-CRP um 32,3 %.

Die Daten selbst geben einen Anhaltspunkt. Der Großteil der Veränderung findet zwischen dem Ausgangswert und 12 Monaten statt. Viel weniger Veränderung zwischen 12 und 24 Monaten.

Im Gespräch mit TCTMD warnte Bhatt, dass nicht alles, was sie der Zeitschrift vorgelegt hätten, in die veröffentlichte Version gelangt sei. Er sagt, es sei verständlich, warum einige über die Ergebnisse besorgt seien, da es sich um ein unvollständiges Bild handele. „Ich gebe niemandem wirklich die Schuld“, sagte Bhatt. „Die Art und Weise, wie das Papier letztendlich herauskam, ist [eher geeignet], eine ‚Entzündung‘ in der Gemeinschaft anzuregen, als irgendeine echte mechanistische Einsicht zu liefern.“

Beispielsweise verglich eine vorab festgelegte Analyse, die es nicht schaffte, Placebo-Patienten ohne Biomarker-Änderungen mit der Icosapent-Ethyl-Gruppe. „Selbst wenn wir die Placebo-Patienten aus der Studie ausschließen, die einen Anstieg dieser Biomarker aufwiesen, und nur diejenigen betrachten, die keinen Anstieg aufwiesen“, erklärte Bhatt, „ist das Medikament bei der Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse bei diesen Patienten immer noch überlegen.“

Mozaffarian sagte, es sei möglicherweise an der Zeit, dass die US-amerikanische Arzneimittelbehörde, die Icosapent-Ethyl Ende 2019 zugelassen hat, den Hersteller des Arzneimittels um zusätzliche Informationen bittet. „Als das Originalpapier veröffentlicht wurde, hatte ich die Hoffnung, dass die FDA es nicht genehmigen würde, ohne zumindest zu verlangen, dass sie einen weiteren, kleineren Versuch mit einem wirklich inerten Placebo durchführt und sich einfach nur Biomarker ansieht“, sagte er an mehreren Hundert Menschen. „Ohne das hätte ich das Medikament nicht zugelassen.“

Vorerst sollten Ärzte den Leitlinien der FDA folgen und wissen, dass es sich um ein zugelassenes Mittel handelt, fügte Mozaffarian hinzu. „Es ist nur eine Frage, ob es vielleicht weniger nützlich ist, als wir denken. Es gibt keine Beweise für einen Schaden.“

Mineralöl hatte eine biologische Wirkung, aber ob und in welchem ​​Ausmaß diese ausreichte, um das KV-Risiko zu erhöhen, ist die entscheidende Frage. Man kann eine Modellierungsübung machen, aber es ist eine Spekulationsübung! Brauchen wir einen Tie-Breaker-Versuch im Lichte von STRENGTH/OMEMI? RESPECT-EPA? Neu? Placebo?

Die Erkenntnis, so Virani, sei: „Wir müssen mit den Daten leben, die wir haben, wenn es darum geht, alltägliche Entscheidungen zu treffen.“

Bei der Behandlung von REDUCE-IT-ähnlichen Patienten mit entweder bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Diabetes plus Risikofaktoren „müssen wir in erster Linie sicherstellen, dass alle anderen Therapien, die uns zur Verfügung stehen und deren Evidenz ohne Kontroversen weitaus konsistenter ist, maximiert werden“, sagte er Virani. Dazu gehören eine Statintherapie, andere cholesterinsenkende Medikamente und Lebensstilfaktoren.

Dies ist der Ansatz des Expertenkonsensentscheidungspfads für persistierende Hypertriglyceridämie 2021 des American College of Cardiology unter der Leitung von Virani. „Auf diesem Weg ist die Verwendung von Icosapent-Ethyl der letzte Schritt. Zuvor müssen wir all diese anderen Therapien maximieren“, sagte er und fügte hinzu: „Wenn das alles erledigt ist und ein Arzt nach allem immer noch über das Restrisiko besorgt ist.“ Andernfalls ist es vielleicht sinnvoll, Icosapent-Ethyl zu verwenden [basierend auf dem, was wir wissen]. Seien Sie immer bereit, mehr darüber zu erfahren. Es liegt wahrscheinlich in meiner Verantwortung, es mit einer offenen Einstellung zu verwenden und auch dieses Gespräch mit dem Patienten zu führen Achte auf den Weg, den du gehen musst.

Obwohl für Bhatt die Daten zur EPA konsistent und überzeugend sind, stimmte er zu, dass es sich lohnt, nach Klarheit zu streben. Er hofft, dass sie in Zukunft ihre Blutkonserven nutzen können, um weitere Biomarker zu analysieren, die einen direkteren Zusammenhang mit EPA haben könnten. „Wenn dieses Papier den Nutzen nicht erklärt und vielleicht sogar Fragen zum Placebo aufwirft, liegt es meiner Meinung nach an uns, eine wissenschaftliche Begründung für das, was vor sich geht, zu liefern“, stimmte Bhatt zu.

In ihrer Arbeit nennen die Forscher mehrere mögliche Ziele für weitere Untersuchungen. „Spezialisierte pro-auflösende und andere entzündungshemmende Mediatoren sind beispielsweise starke entzündungshemmende Moleküle, die aus EPA hergestellt werden, und EPA kann die Produktion entzündungsfördernder Faktoren aus Arachidonsäure kompetitiv reduzieren“, schreiben sie. „Keiner davon wurde jedoch in REDUCE-IT gemessen, ebenso wenig wie alternative Biomarker wie Ceramide und Glykoproteinacetylierung.“

Auch Robert A. Harrington, MD (Stanford University, CA), blickt in einem begleitenden Leitartikel in die Zukunft.

„Die harte Realität ist, dass wir mit Unsicherheiten zurückbleiben und die Fragen, die durch die Verwendung des Mineralöls als Placebo aufgeworfen werden, nur durch eine andere RCT beantwortet werden können“, schreibt er. „Obwohl diese Empfehlung mit der Anerkennung des Zeit-, Arbeits- und Finanzaufwands einhergeht, der für die Durchführung einer weiteren Studie erforderlich ist, ist sie aus Sicht der öffentlichen Gesundheit angesichts der großen Anzahl von Hochrisikopatienten, die für eine Behandlung mit Icosapent-Ethyl in Betracht gezogen werden könnten, wichtig ."

Notiz: Als dieser Artikel ursprünglich veröffentlicht wurde, wurde die Icosapent-Ethyl-Dosis in REDUCE-IT fälschlicherweise mit 4 mg/Tag angegeben. Die richtige Dosis beträgt 4 g/Tag.

Caitlin E. Cox ist Nachrichtenredakteurin von TCTMD und produziert den Rox Heart Radio-Podcast. Ihre Arbeit zu ambulanten peripheren Gefäßerkrankungen…

Ridker PM, Rifai N, MacFadyen J, et al. Auswirkungen einer randomisierten Behandlung mit Icosapent-Ethyl und einem Mineralöl-Vergleichspräparat auf Interleukin-1β, Interleukin-6, C-reaktives Protein, oxidiertes Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin, Homocystein, Lipoprotein(a) und Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2: eine REDUZIERUNG- Teilstudie zu IT-Biomarkern. Verkehr. 2022; Epub vor dem Druck.

Harrington RA. Irrungen und Wirrungen randomisierter klinischer Studien. Verkehr. 2022; Epub vor dem Druck.

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