Metformin und high

Kardiovaskuläre Diabetologie Band 21, Artikelnummer: 49 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Metformin hat positive Auswirkungen auf die kardiovaskulären Ergebnisse sowohl bei neu aufgetretenem als auch bei fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes, wie zuvor veröffentlichte Ergebnisse der UK Prospective Diabetes Study und der HOME-Studie gezeigt haben. Patienten mit Typ-2-Diabetes weisen chronisch erhöhte Troponinspiegel im Herzkreislauf auf, ein etablierter Prädiktor für kardiovaskuläre Endpunkte und prognostischer Marker für eine subklinische Myokardschädigung. Es ist nicht bekannt, ob Metformin den Troponinspiegel im Herzen beeinflusst. Ziel der Studie war es, die kardialen Troponin-I- und T-Trajektorien bei Patienten mit Diabetes zu bewerten, die entweder mit Metformin oder Placebo behandelt wurden.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine Post-hoc-Analyse einer randomisierten kontrollierten Studie (HOME-Studie), an der 390 Patienten mit fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes teilnahmen, die randomisiert bis zu dreimal täglich 850 mg Metformin oder Placebo gleichzeitig mit einer fortgesetzten Insulinbehandlung erhielten. Die kardialen Troponin-I- und T-Konzentrationen wurden zu Studienbeginn und nach 4, 17, 30, 43 und 52 Monaten gemessen. Wir haben die kardialen Troponin-Trajektorien durch lineare Mixed-Effects-Modellierung ausgewertet und dabei Alter, Geschlecht, Raucherstatus und Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen korrigiert.

An dieser Studie nahmen 390 Probanden teil, von denen 196 Metformin und 194 ein Placebo erhielten. In der Behandlungs- und der Placebogruppe betrug das Durchschnittsalter 64 bzw. 59 Jahre; mit 50 % bzw. 58 % der Probanden weiblichen Geschlechts. Trotz der zuvor berichteten Verringerung des makrovaskulären Erkrankungsrisikos in dieser Kohorte durch Metformin ergab die lineare Mixed-Effects-Regressionsmodellierung keine Hinweise auf eine Auswirkung auf die kardialen Troponin-I- und kardialen Troponin-T-Spiegel [– 8,4 % (– 18,6, 3,2), p = 0,150 bzw. − 4,6 % (− 12, 3,2), p = 0,242]. Eine statistisch signifikante Zeit-Behandlungs-Wechselwirkung wurde für Troponin T [− 1,6 % (− 2,9, − 0,2), p = 0,021], nicht jedoch für Troponin I-Konzentrationen [− 1,5 % (− 4,2, 1,2), p = 0,263] gefunden.

In dieser Post-hoc-Analyse einer 4,3-jährigen randomisierten kontrollierten Studie hatte Metformin im Vergleich zu Placebo keine klinisch relevante Wirkung auf die kardialen Troponin-I- und kardialen Troponin-T-Spiegel. Die in klinischen Studien beobachteten kardioprotektiven Wirkungen des Arzneimittels spiegeln sich nicht in einer Verringerung dieser Biomarker für subklinische Myokardschäden wider.

Studienregistrierung ClinicalTrials.gov-Kennung NCT00375388.

Während seine klinische Anwendung als pharmakologisches Mittel der ersten Wahl zur Linderung von Hyperglykämie und zur Erhöhung der Insulinsensitivität mittlerweile weit über 60 Jahre zurückliegt [1], fasziniert Metformin weiterhin Ärzte und wissenschaftliche Forscher aus einer Reihe von Disziplinen wegen seiner pleiotropen Vorteile bei der Abschwächung von Komplikationen, die aus ( Typ-2-Diabetes und der Alterungsprozess im Allgemeinen [2].

Zur Untermauerung der kardioprotektiven Wirkung des Medikaments in Bevölkerungsgruppen mit neu diagnostiziertem Diabetes und Prädiabetes werden häufig die Ergebnisse der grundlegenden UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) und der Diabetes Prevention Program Outcome Study herangezogen. Die UKPDS, eine nicht placebokontrollierte, offene Studie, war die erste Studie, die bei adipösen Patienten mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes unter Metformin im Vergleich zu Kontrollpersonen eine Verringerung der kardiovaskulären Erkrankungen (CVD) und der kardiovaskulären (CV) Mortalität um 40 % zeigte [3, 4].

Die randomisierte, placebokontrollierte Studie „Hyperinsulinämie: Das Ergebnis ihrer metabolischen Effekte“ (HOME) sollte untersuchen, ob eine Behandlung mit Metformin zusätzlich zu Insulin zur Blutzuckerkontrolle Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei etablierten Diabetespatienten verringern kann. Infolgedessen haben wir zuvor über die Verringerung des Risikos makrovaskulärer Erkrankungen berichtet, die in der Nachbeobachtungszeit von 4,3 Jahren beobachtet wurde [5]. Das Studiendesign umfasste wiederholte Blutentnahmen und bot die Möglichkeit, (kardiale) Biomarker als Proxy für die Quantifizierung kardioprotektiver Wirkungen zu bewerten und den zugrunde liegenden Mechanismus zu untersuchen.

Insbesondere das hochempfindliche kardiale Troponin I (hs-cTnI) und das kardiale Troponin T (hs-cTnT) haben sich im letzten Jahrzehnt als zirkulierende Biomarker mit prognostischem Wert herausgestellt. Es wurde festgestellt, dass chronisch erhöhte Troponinspiegel ein Hinweis auf eine subklinische Myokardschädigung sind und mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Folgen und All-Risk-Mortalität in der Allgemeinbevölkerung [6, 7] sowie bei einer Reihe von Pathologien verbunden sind [8,9,10, 11,12], darunter (Prä-)Diabetes [13, 14].

Mit dem Ziel, den Mechanismus aufzuklären, durch den Metformin seine kardioprotektive Wirkung ausübt, stellten wir die Hypothese auf, dass die Behandlung mit Metformin die zirkulierenden hs-cTnT- und hs-cTnI-Spiegel senken könnte. Der Zweck der aktuellen Studie bestand darin, die Entwicklung beider Biomarker bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu untersuchen, die mit Insulin in Kombination mit Metformin oder Placebo behandelt wurden.

Die HOME-Studie war eine randomisierte Studie, an der 390 Patienten mit fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes mellitus teilnahmen und die von 1998 bis 2002 stattfand (ClinicalTrials.gov-Kennung NCT00375388). Die Studie wurde in den Ambulanzen von drei nicht-akademischen Krankenhäusern in den Niederlanden durchgeführt: Bethesda General Hospital, Hoogeveen; Isala Diakonissenkrankenhaus, Meppel; und Aleida Kramer Krankenhaus, Coevorden. In Abb. 1 finden Sie einen Überblick über das Studiendesign und das Flussdiagramm der Rekrutierung und Bindung von Patienten.

HOME-Testplan und Flussdiagramm

Die Teilnahmeberechtigungskriterien und weitere Details werden an anderer Stelle angegeben [15]. Kurz gesagt begann die HOME-Studie mit einer 12-wöchigen Vor-Randomisierungsphase, in der die Patienten nur mit Insulin behandelt wurden und die Begleitmedikation gegen Bluthochdruck und Dyslipidämie abgesetzt wurde, sofern der Arzt des Patienten dies genehmigte. Anschließend wurden die Patienten zusätzlich zur propagierten Insulinbehandlung randomisiert entweder 850 mg Metformin oder Placebo (1–3-mal täglich, sofern verträglich und nicht kontraindiziert) zugeteilt. Es wurden keine anderen antihyperglykämischen Mittel verwendet. Während dieser 16-wöchigen kurzfristigen aktiven Behandlungsphase waren die Zielwerte für den Blutdruck, das Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin und die Plasma-Low-Density-Lipoprotein-(LDL)-Cholesterin-Konzentrationen weniger streng als heute akzeptabel, aber laut der Studie als akzeptabel angesehen Niederländische Richtlinien während der Entwicklung des Studienprotokolls. Während der 48-monatigen aktiven Langzeitbehandlungsphase wurde eine strengere Kontrolle dieser Parameter angestrebt, wobei spezielle Medikamente zur Behandlung von Hyperlipidämie und Bluthochdruck eingesetzt wurden. Eine zusätzliche Voraussetzung für die Einbeziehung der Daten jedes Probanden in die primäre gemischte Modellanalyse besteht darin, dass mindestens eine Serumprobe mit entsprechenden hs-cTnI- und hs-cTnT-Messungen verfügbar war.

Die Studienteilnehmer gaben vor der Aufnahme eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die medizinischen Ethikkommissionen der teilnehmenden Krankenhäuser stimmten dem Studienprotokoll zu. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Guten Klinischen Praxis (CPMP/ICH/135/95; 1996) und der Deklaration von Helsinki (überarbeitete Fassung, 2000) durchgeführt.

Blutproben wurden zu Studienbeginn und nach 4, 17, 30, 43 und 52 Monaten entnommen und Serumaliquots bis zur Analyse bei –80 °C gelagert. Hochempfindliches kardiales Troponin T im Serum (Elecsys Troponin T hs STAT-Assay für Cobas-6000-Analysegerät, Roche Diagnostics, Basel, Schweiz) und hochempfindliches kardiales Troponin I (STAT High Sensitive Troponin-I für Alinity i-Analysegerät, Abbott Diagnostics, Abbott Die Konzentrationen in Park, IL, USA wurden gemessen. Die Tests wurden wie vom Hersteller vorgesehen kalibriert und qualitätskontrolliert. Die Leerwertgrenze (LoB) und die Nachweisgrenze (LoD) betrugen 2 ng/L bzw. 3 ng/L für kardiales Troponin T (Packungsbeilage von Roche 08469814500 Version 3.0); 1 ng/L bzw. 2 ng/L für kardiales Troponin I (Abbott-Packungsbeilage 08P13). Der hs-cTnI-Assay erreicht einen Variationskoeffizienten von 10 % bei 4,7 ng/L und einen Variationskoeffizienten von 20 % bei 1,3 ng/L. Der hs-cTnT-Assay erreicht einen Variationskoeffizienten von 10 % bei 13 ng/L und einen Variationskoeffizienten von 20 % bei 6,8 ng/L.

Kontinuierliche Variablen wurden als Mittelwert und Standardabweichung (SD) oder als Median und Interquartilbereich (IQR) für nichtparametrische Variablen ausgedrückt. Kategoriale Daten wurden als n (%) angegeben. Die dargestellten Daten und Analysen beziehen sich auf alle nach dem Intention-to-Treat-Prinzip randomisierten Patienten. Die Verteilung der kardialen Troponinwerte war verzerrt und wurde vor der Analyse logarithmisch transformiert. Bei der logarithmischen Transformation wurden drei einflussreiche Datenpunkte visuell identifiziert (n = 1 für Troponin T und n = 2 für Troponin I, alle drei > 250 ng/L), galten als klinische Ausreißer und wurden daher nicht in die Analyse einbezogen. Basis- und Zeitvergleiche der mittleren kardialen Troponinwerte innerhalb der Gruppe wurden mithilfe des Wilcoxon-Tests für gepaarte Proben durchgeführt. Alle statistischen Analysen wurden mit R Version 3.6.1 durchgeführt.

Wir haben eine bedingte Modellierungsstrategie angewendet, indem wir lineare Mixed-Effects-Regressionsmodelle für kontinuierliche, innerhalb des Subjekts geclusterte kardiale Troponin-I- und T-Datenpunkte erstellt haben. Das Modell umfasste feste Effekte für die Behandlungszuordnung (Placebo als Referenz), die Zeit als kontinuierliche Variable und die Interaktion zwischen diesen Indikatoren. Modelle, die nur Random-Intercept-Effekte und eine Kombination aus Random-Intercept-/Random-Slope-Effekten enthielten, wurden mithilfe der Maximum-Likelihood-Technik angepasst und verglichen. Identifizierte optimierte Modelle wurden mithilfe des eingeschränkten Maximum-Likelihood-Ansatzes angepasst, wobei Alter, Geschlecht, Raucherstatus und kardiovaskuläre Vorgeschichte als feste Kovariaten berücksichtigt wurden. Kovarianzstrukturen für Restfehler von longitudinal geclusterten Messungen wurden basierend auf dem Akaike-Informationskriterium (AIC) ausgewählt. Eine geschlechtsstratifizierte Analyse wurde durchgeführt, indem optimierte Modelle individuell an jedes Geschlecht angepasst wurden. Einflussreiche Datenpunkte wurden durch die Bestimmung der Cook-Distanz identifiziert. Optimierte Modelle wurden ebenfalls an den Datensatz angepasst, wobei Datenpunkte mit einer Cook-Distanz > 0,01 ausgeschlossen wurden. Modellschätzungen wurden als Antilog-Werte angegeben. Um die visuelle Interpretation der Wirkung von Metformin auf die Prävalenz erhöhter Troponinspiegel zu erleichtern, wurden Troponinwerte, für die bei den Probanden zu Studienbeginn, nach 4 Monaten und nach 52 Monaten wiederholte Messungen verfügbar waren, an den geschlechtsspezifischen 75. Perzentilen der Population der Studie dichotomisiert. Unterschiede zwischen der Prävalenz erhöhter Troponinwerte in den Behandlungsgruppen zu jedem Zeitpunkt wurden mithilfe des χ2-Tests bewertet. Darüber hinaus wurden die Troponin-I-Werte mithilfe geschlechtsspezifischer Risikostratifizierungsgrenzwerte, die vom Hersteller definiert wurden, dichotomisiert, wobei Werte über 4 und 6 ng/L für weibliche bzw. männliche Probanden als mäßiges bis hohes Risiko eingestuft wurden (Packungsbeilage Version B3P2F0). .

Wir untersuchten die Robustheit der primären Analyseparameterschätzungen unter Abweichung von der Missing-at-Random-Annahme (MAR), indem wir unterstützende Analysen nur an vollständigen Fällen durchführten (n = 217 für Troponin I und n = 220 für Troponin T) und dabei multiple Imputation (MI) verwendeten ) unter der MAR-Annahme (MI-MAR) und kontrollierter MI unter der Missing Not at Random-Annahme (MI-MNAR). Ein iteratives Markov-Ketten-Monte-Carlo-Verfahren (MCMC) wurde durchgeführt, um unterstellte Datensätze (m = 100) zu generieren, wobei alle Variablen aus dem optimierten Analysemodell für MI-MAR verwendet und die Behandlungszuordnung für MI-MNAR ausgeschlossen wurden. Es wurden keine Hilfsvariablen verwendet. Die Konvergenz des Algorithmus wurde durch Untersuchung des potenziellen Skalenreduktionsfaktors und mithilfe integrierter Diagnosediagramme bewertet [16]. Parameterschätzungen, Intraclass-Korrelationskoeffizient (ICC) und AIC-Werte wurden nach der Zusammenfassung der einzelnen Imputationsergebnisse unter Verwendung der Rubin-Regeln gemittelt. Unterstellte und ursprüngliche Datenverteilungen wurden mithilfe grafischer Darstellungen verglichen, um mögliche Unterschiede zu untersuchen.

Nach der Identifizierung von 745 geeigneten Typ-2-Diabetes-Patienten wurden insgesamt 390 Probanden mit schriftlicher Einverständniserklärung in die Studie aufgenommen, von denen 196 randomisiert Metformin und 194 Placebo erhielten (Abb. 1). Die Studie wurde von 277 Probanden (72 %) abgeschlossen und insgesamt 46 Patienten (30 Metformin, 16 Placebo) brachen die Teilnahme aufgrund der aufgetretenen Nebenwirkungen ab, wie zuvor beschrieben [5]. Beim letzten Besuch lagen Laborproben von 259 Patienten vor (132 Placebo und 127 Metformin). Die tatsächlichen mittleren Dosen in der mit Metformin behandelten Gruppe betrugen 2163 mg bzw. 2050 mg pro Tag in der kurzfristigen bzw. langfristigen aktiven Behandlungsphase.

Die in den Metformin-Behandlungsarm randomisierten Teilnehmer waren etwas älter, hatten eine etwas längere Diabetesdauer und rauchten seltener. Die Verteilung aller anderen klinischen Faktoren war zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen (Tabelle 1).

Es wurde eine dämpfende Wirkung von Metformin auf den Verlauf von Troponin I und Troponin T [− 8,4 % (− 18,6, 3,2) bzw. − 4,6 % (− 12, 3,2)] festgestellt, wenn auch nicht statistisch signifikant (p = 0,150 und). p = 0,242). Die Zeit-Behandlungs-Wechselwirkung war ein statistisch signifikanter Faktor für Troponin T [− 1,6 % (− 2,9, − 0,2), p = 0,021], nicht jedoch für die Troponin I-Konzentrationen [− 1,5 % (− 4,2, 1,2), p = 0,263]. Dies bedeutet, dass die günstige Wirkung von Metformin auf die Troponin-T-Konzentrationen im Vergleich zur Placebo-Behandlung im Laufe der Zeit leicht zunahm.

Abbildung 2 zeigt die mittleren Konzentrationen von hochempfindlichem kardialem Troponin I und T im Zeitverlauf. Im Vergleich zu den Ausgangswerten war der Anstieg der Troponin-T-Werte, nicht aber der Troponin-I-Werte über 52 Monate in beiden Behandlungsgruppen statistisch signifikant (Tabelle 2).

Trajektorien von kardialem Troponin I (A) und T (B) mit 95 %-Konfidenzintervallen (schattiert)

In den Tabellen 3 und 4 sind die festen Effektschätzungen des optimierten Mehrebenenmodells auf die Troponin-I- bzw. Troponin-T-Konzentrationen aufgeführt. Der Behandlungseffekt im Modell ist definiert als die zeitunabhängige Veränderung in der Metformin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe, einschließlich Basismessungen. Optimierte Modelle enthielten keine gruppeninterne Korrelation für Troponin I und keine autoregressive Korrelation erster Ordnung für Troponin T-Konzentrationen (geschätztes ɸ, angegeben in Zusatzdatei 3: Tabelle S1).

Nach Entfernung einflussreicher Datenpunkte (Cook-Distanz) wurden günstige Auswirkungen auf den Verlauf der Troponinspiegel sowohl der Metformin-Behandlung als auch der zeitlichen Wechselwirkung der Behandlung bestätigt. Der konstante Behandlungseffekt auf die Troponin-I-Konzentrationen, der in dieser Untergruppe von Beobachtungen ermittelt wurde, war statistisch nicht signifikant [– 11 % (– 21, 0,2), p = 0,053], ohne Veränderung im Laufe der Zeit [– 1,0 % (– 3,7, 1,7). p = 0,460]. Der zeitliche Behandlungseffekt auf Troponin T war statistisch signifikant [− 1,4 % (− 2,6, − 0,2), p = 0,023], nicht jedoch der konstante Behandlungseffekt [− 4,7 % (− 12, 3,1), p = 0,229]. analog zu den gewonnenen Erkenntnissen ohne Ausschluss einflussreicher Datenpunkte.

In der Zusatzdatei 3: Tabelle S1 finden Sie Metriken, die den Modellvergleich unterstützen. Diese Tabelle enthält das „Null“-Modell, das das identifizierte optimierte Modell ohne seine unabhängigen Variablen darstellt. Die Einführung von Kovariaten auf Subjektebene verbessert die Modellanpassung (AIC) und verringert den klasseninternen Korrelationskoeffizienten für Troponin I- und T-Werte, was bedeutet, dass ein erhöhter Anteil der Varianz durch die Varianz zwischen Subjekten erklärt wird.

Eine nach Geschlecht geschichtete Analyse, die in der Zusatzdatei 3: Tabelle S2 beschrieben wird, zeigte, dass der Anstieg der Troponin-I-Konzentrationen über 52 Monate bei Männern statistisch signifikant war, bei Frauen jedoch nicht, und dass die Wechselwirkung zwischen Zeit und Behandlung kein signifikanter Faktor für Troponin I war Sowohl bei Männern als auch bei Frauen wurde festgestellt, dass die Wirkung bei Frauen größer war. Der p-Wert für die Zeit-Behandlungs-Interaktion bei Frauen näherte sich dem üblicherweise verwendeten Schwellenwert von p < 0,1 für die statistische Signifikanz von Interaktionstermen. Der direkte Behandlungseffekt auf die Troponin-I-Konzentration war bei keinem Geschlecht statistisch signifikant. Für die Troponin-T-Konzentrationen war die Wechselwirkung zwischen Zeit und Behandlung nur bei Frauen ein signifikanter Faktor.

Wir haben alle Troponin-I- und Troponin-T-Werte dichotomisiert und dabei das geschlechtsspezifische 75. Perzentil in der Studienpopulation zu Studienbeginn als Schwellenwert verwendet, um erhöhte Werte des Biomarkers zu definieren (Troponin I, Frauen: 4,9 ng/L, Männer: 5,5 ng/L; Troponin T, Frauen: 12,3 ng/L, Männer: 15,9 ng/L). Zusätzliche Datei 1: Abbildung S1 zeigt die relativen Häufigkeiten erhöhter Troponin-I-Werte (Panel A) und Troponin-T-Werte (Panel B) zu Studienbeginn, 4 Monaten und 52 Monaten, stratifiziert nach Behandlungsarm. Dieser Ansatz basiert auf der früheren Interpretation des 75. Perzentils als Schwelle für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko sowohl bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit als auch in der Allgemeinbevölkerung [17, 18]. Die Häufigkeit erhöhter kardialer Troponin-I-Spiegel stieg bei Probanden in der Placebo-Gruppe schneller an als in der Metformin-Gruppe. Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen waren zu keinem Zeitpunkt statistisch signifikant (Ergebnisse in Zusatzdatei 3: Tabelle S3). Für Troponin I wurde die Analyse anhand der prognostischen Schwellenwerte wiederholt, die in der Packungsbeilage des Herstellers angegeben sind. Zusatzdatei 2: Abbildung S2 bestätigt die in Zusatzdatei 1: Abbildung S1, Tafel A, gemeldeten Beobachtungen.

Das Fehlen abhängiger Variablen war monoton und betrug 19,5 % bzw. 19,3 % für kardiales Troponin I bzw. kardiales Troponin T. Für einen Probanden (0,25 % der Datenpunkte) waren alle Werte der Prädiktorvariablen verfügbar, mit Ausnahme der kardiovaskulären Vorgeschichte. Da die fehlende Zufallsannahme im Allgemeinen nicht verifiziert werden kann und für den aktuellen Studientyp aufgrund der Abhängigkeit von Pathologie und Behandlungsnebenwirkungen davon ausgegangen werden kann, dass der Abbruch heterogen ausfällt, wurde die Robustheit der Schätzungen der Primäranalyse durch vollständige Fallanalyse und Mehrfachimputation getestet (MI) sowohl unter der Annahme „Zufälliges Fehlen“ als auch unter Nicht-Zufälligem Fehlen.

Die Ergebnisse der vollständigen Mixed-Effects-Modellierung unter Verwendung nur vollständiger Fälle und mehrfacher Imputation unter den Mechanismen „Zufälliges Fehlen“ und „Nicht zufälliges Fehlen“ sind in der Zusatzdatei 3: Tabellen S4 und S5 für Troponin I bzw. T aufgeführt. Trends für einen konstanten Behandlungseffekt und eine Wechselwirkung zwischen der Behandlung und der Zeit auf beide kardialen Troponine wurden bestätigt, wenn auch ohne statistische Signifikanz.

Der aktuelle Bericht umfasst Ergebnisse der ersten Post-hoc-Analyse einer langfristigen, randomisierten, placebokontrollierten Studie zu den Auswirkungen von Metformin auf die Troponin-I- und T-Trajektorien des Herzens. Eine gründliche statistische Analyse der hs-cTnI- und hs-cTnT-Spiegel in der HOME-Kohorte, die zuvor über ein verringertes makrovaskuläres Erkrankungsrisiko infolge der Metformin-Behandlung berichtete, ergab im Vergleich keine Hinweise auf eine klinisch relevante Wirkung der Metformin-Behandlung auf diese kardialen Biomarker mit Placebo. Unsere Ergebnisse bestätigen und erweitern zuvor veröffentlichte Arbeiten von Srivastava et al. Dabei wurden kurzfristige Auswirkungen von Metformin auf die Konzentrationen von kardialem Troponin T im Blutkreislauf untersucht und es wurde kein signifikanter Effekt in einer Population mit erst vor relativ kurzer Zeit aufgetretenem Diabetes festgestellt [19]. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass eine langfristige Glukosekontrolle zu einer Verringerung des Troponin T führen könnte, die innerhalb ihres 12-wöchigen Behandlungszeitraums nicht beobachtet wurde.

Die Troponin-Ausgangswerte in der aktuellen Studienkohorte waren im Vergleich zu denen in der Allgemeinbevölkerung und anderen Typ-2-Diabetes-Populationen hoch [7, 14, 20]. Dies kann durch die relativ lange Dauer von Diabetes und kardiovaskulärer Komorbidität erklärt werden, wodurch die Bevölkerung für die Untersuchung der risikomindernden Wirkung von Metformin geeignet ist.

Eine geschlechtsspezifische Unteranalyse unter Verwendung des optimierten bedingten Modells ergab, dass der identifizierte Trend für die Zeit-Behandlungs-Interaktion bei Männern statistisch nicht signifikant war. Eine frühere Studie von Lyons et al. berichteten über einen veränderten myokardialen Glukosestoffwechsel bei Männern, jedoch nicht bei Frauen, die mit Metformin behandelt wurden, wobei männliche Probanden einen verminderten Glukosestoffwechsel und einen erhöhten myokardialen Fettsäurestoffwechsel (FA) aufwiesen. Bei Frauen wurde festgestellt, dass Metformin den myokardialen FA-Metabolismus reduzierte und die Reduktion der linksventrikulären Masse ausgeprägter war [21]. Früher wurde berichtet, dass das weibliche Geschlecht ein stärkerer Prädiktor für einen erhöhten FA-Metabolismus ist als Fettleibigkeit, ein Effekt, dem daher Metformin entgegenwirkt [22]. Obwohl klinisch nicht relevant, stellt der hier beobachtete geschlechtsspezifische Effekt eine Grundlage für die Spekulation dar, dass die durch Metformin induzierte Reduktion des myokardialen FA-Stoffwechsels insbesondere bei Frauen kardioprotektive Wirkungen hervorrufen könnte.

Wie bereits erwähnt, waren nur wenige Studien speziell darauf ausgelegt, die Wirkung von Metformin auf kardiovaskuläre Endpunkte zu untersuchen. Nur der HOME-Studienrahmen ermöglichte eine longitudinale biochemische Analyse von Herzkreislaufmarkern, um seine kardioprotektiven Wirkungen zu quantifizieren und möglicherweise die zugrunde liegenden Mechanismen aufzuklären. Wir haben zuvor die Auswirkungen von Metformin auf die Plasmaspiegel des N-terminalen natriuretischen Peptids vom B-Typ (NT-proBNP) untersucht und im Vergleich zu Placebo keine Wirkung festgestellt [23]. Während die kardioprotektiven Wirkungen von Metformin unabhängig von einer verbesserten Kontrolle des Glukosestoffwechsels sind [3], konnten unsere Herz-Biomarker-Studien keine direkte Beteiligung von Herz-Biomarkern an seinem Mechanismus oder als prognostisches Maß für die Verbesserung der kardiovaskulären Gesundheit bestätigen. Eine aktuelle Übersicht über prospektive randomisierte Studien, in denen das Medikament für die Anwendung bei Personen ohne Diabetes mellitus untersucht wurde, zeigte weitgehend keine Auswirkungen auf die kardiovaskulären Ergebnisse [24]. Der genaue Mechanismus für die Verbesserung des kardiovaskulären Gesundheitszustands bei einer Population übergewichtiger Patienten mit (Prä-)Diabetes, jedoch nicht bei Patienten mit anderen Pathologien oder gesunden Kontrollpersonen, bleibt Gegenstand von Spekulationen [3].

Bei der vorliegenden Studie handelte es sich um eine Post-hoc-Analyse. Zu ihren Stärken zählen das randomisierte, placebokontrollierte Doppelblinddesign, die lange Nachbeobachtungszeit, in der häufig Serumproben entnommen wurden, und ein direkter Vergleich von kardialem Troponin I und T. Da die Studie außerdem in einem nicht-akademischen Umfeld durchgeführt wurde, spiegelt die Patientenrekrutierung die tatsächliche Behandlung von peripherem Diabetes wider.

Unsere Studie weist auch einige Einschränkungen auf. Erstens Ungleichgewicht zwischen den Behandlungsgruppen nach der Randomisierung. Obwohl der Ansatz der gemischten Modellanalyse robust gegenüber Basislinienunterschieden ist, können wir Restverzerrungen nicht vollständig ausschließen und das Ungleichgewicht behinderte eine einfache Datenvisualisierung und -interpretation. Zweitens basierte die Leistungsanalyse der HOME-Studie auf den ursprünglichen primären mikro- und makrovaskulären Endpunkten der Studien [15]; Dennoch wurden die festgestellten statistisch signifikanten Effekte als nicht klinisch relevant erachtet, und wir argumentieren daher, dass es beim aktuellen Stand der Technik für den hochempfindlichen Troponin-Nachweis in Kombination mit bekannten biologischen Variationen innerhalb des Probanden wahrscheinlich ist, dass die Einbeziehung weiterer Probanden keinen Einfluss auf die statistische Signifikanz hätte [9, 25]. Drittens handelte es sich bei allen Teilnehmern um mit Insulin behandelte, kaukasische Personen mittleren Alters mit einer relativ langen Dauer von Typ-2-Diabetes, und die Ergebnisse können nicht auf Patienten anderer ethnischer Herkunft oder mit einem anderen medizinischen Hintergrund übertragen werden [26]. Schließlich liegen keine Daten vor, die die Stabilität von Troponin I und T nach etwa 20 Jahren dokumentieren. Es wurden Bedenken hinsichtlich der Interpretation von kardialen Troponindaten geäußert, die aus Proben stammen, die langfristig bei –80 °C gelagert wurden, da der Abbau des Analyten eine potenzielle Rauschquelle darstellt [27, 28].

Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass bei Patienten mit langanhaltendem Typ-2-Diabetes, die intensiv mit Insulin behandelt werden, die gleichzeitige Anwendung von Metformin im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf das zirkulierende kardiale Troponin I und T hat, wenn es in einer zuvor berichteten Studienkohorte getestet wurde Verringerung der mit dem Medikament verbundenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Metformin übt seine kardioprotektive Wirkung auf eine Weise aus, die den Troponinspiegel im Herzen nicht verändert, ein Befund, der für die Aufklärung seines genauen Mechanismus in der Zukunft von Bedeutung ist.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

Akaike-Informationskriterium

Herz-Kreislauf

Herzkreislauferkrankung

Glucagon-ähnlicher Peptid-1-Rezeptor-Antagonist

Hochempfindliches kardiales Troponin I

Hochempfindliches kardiales Troponin T

Hyperinsulinämie: das Ergebnis ihrer metabolischen Auswirkungen

Intraklassen-Korrelationskoeffizient

Interquartilbereich

Lipoprotein niedriger Dichte

Leerzeichengrenze

Nachweisgrenze

Zufällig vermisst

Mehrfache Imputation

Mehrfachimputation unter Annahme eines fehlenden Zufalls

Mehrfachimputation unter fehlender und nicht zufälliger Annahme

N-terminales natriuretisches Pro-B-Typ-Peptid

Standardabweichung

Natrium/Glucose-Cotransporter-2-Inhibitor

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Die Autoren danken allen Teilnehmern der HOME-Studie, ohne die diese Studie nicht möglich gewesen wäre. Wir möchten uns auch bei Dr. Simon Grund für den wertvollen Austausch über die Verwendung des Mitml-Pakets für R und bei Abbott Diagnostics für die Bereitstellung der hochempfindlichen Troponin-I-Assay-Reagenzienkits bedanken.

Hyperinsulinämie: Das Ergebnis der Studie zu metabolischen Effekten (HOME) wurde durch Zuschüsse von Altana, Lifescan, Merck Santé, Merck Sharp & Dohme und Novo Nordisk unterstützt. DMK wurde von Health Data Research UK unterstützt, das seine Mittel von HDR UK Ltd. (HDR-5012) erhält, finanziert vom UK Medical Research Council, Engineering and Physical Sciences Research Council, Economic and Social Research Council, Department of Health and Social Care (England), Chief Scientist Office der Gesundheits- und Sozialfürsorgedirektionen der schottischen Regierung, Forschungs- und Entwicklungsabteilung für Gesundheits- und Sozialwesen (walisische Regierung), Public Health Agency (Nordirland), British Heart Foundation und Wellcome Trust. Die Sponsoren spielten keine Rolle bei der Konzeption und Durchführung der Studie; bei der Erhebung, Analyse und Interpretation der Daten; oder bei der Vorbereitung, Überprüfung oder Genehmigung des Manuskripts. Von Abbott Diagnostics wurde Sachunterstützung in Form von hochempfindlichen Troponin-I-Testreagenzien angenommen.

Zentrales Diagnoselabor, Maastricht University Medical Center, P. Debyelaan 25, PO Box 5800, 6202 AZ, Maastricht, Niederlande

Johanna MG Stultiens, Otto Bekers und Steven JR Meex

CARIM-Schule für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Universität Maastricht, Maastricht, Niederlande

[PubMed] [Querverweis] Johanna MG Stultiens, Otto Beckers, Coen DA Stehouwer und Steven JR Meex

Abteilung für Intensivpflege, Pflegegruppe Treant, Emmen, Niederlande

Wiebe MC Top & Adriaan Kooy

Bethesda Diabetes Research Center, Hoogeveen, Niederlande

Wiebe MC Top & Adriaan Kooy

BHF-Zentrum für Herz-Kreislauf-Wissenschaft, Universität Edinburgh, Edinburgh, Großbritannien

Dorien M. Kimenai

Abteilung für Statistik, Fakultät für Wirtschaftswissenschaften, Fakultäten der Katholischen Universität Mons, Louvain Academy, Mons, Belgien

Philippe Lehert

Abteilung für Innere Medizin und Herz-Kreislauf-Forschungsinstitut Maastricht, Universitätsklinikum Maastricht, Maastricht, Niederlande

Coen DA Stehouwer

Abteilung für Innere Medizin, Universitätsklinikum Groningen, Universität Groningen, Groningen, Niederlande

Adrian Kooy

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JMGS trug zur Gestaltung der Arbeit bei, führte analytische Messungen durch, recherchierte Daten und verfasste das Manuskript. WMCT hat Daten recherchiert und das Manuskript überprüft/bearbeitet. JMGS und WMCT haben gleichermaßen zu diesem Papier beigetragen. DMK hat an der Gestaltung der Arbeit und an der Diskussion mitgewirkt und das Manuskript überprüft/bearbeitet. PL beteiligte sich an der Diskussion und überprüfte/bearbeitete das Manuskript. OB beteiligte sich an der Diskussion und überprüfte/bearbeitete das Manuskript. CDAS konzipierte das ursprüngliche HOME-Studiendesign, beteiligte sich an der Diskussion und überprüfte/bearbeitete das Manuskript. AK konzipierte das ursprüngliche HOME-Studiendesign, beteiligte sich an der Diskussion und überprüfte/bearbeitete das Manuskript. SJRM war an der Gestaltung der Arbeit beteiligt, beteiligte sich an der Diskussion und überprüfte/bearbeitete das Manuskript. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Steven JR Meex.

Die medizinischen Ethikkommissionen der teilnehmenden Krankenhäuser stimmten dem Studienprotokoll zu. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Guten Klinischen Praxis (CPMP/ICH/135/95; 1996) und der Deklaration von Helsinki (überarbeitete Fassung, 2000) durchgeführt.

Unzutreffend.

SJRM erhielt Forschungsstipendien, Vortragshonorare und Beratungshonorare von Abbott Laboratories und Roche Diagnostics. Die anderen Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Prävalenz der Troponin T- und I-Spiegel > 75. Perzentil.

Prävalenz von Troponin-I-Spiegeln, die den niedrigen Risikoschwellenwert des Herstellers überschreiten.

Metriken des linearen Mixed-Effects-Modells für Troponin I und Troponin T. Tabelle S2. Nach Geschlecht geschichtete gemischte Modelle von Troponin I und Troponin T. Tabelle S3. Prävalenz erhöhter kardialer Troponine bei Placebo vs. Metformin. Tabelle S4. Random-Slope/Random-Intercept-Modelle als Sensitivitätsanalyse für Troponin I. Tabelle S5. Random-Slope/Random-Intercept-Modelle als Sensitivitätsanalyse für Troponin T.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Stultiens, JMG, Top, WMC, Kimenai, DM et al. Metformin und hochempfindliche kardiale Troponin I- und T-Trajektorien bei Typ-2-Diabetes-Patienten: eine Post-hoc-Analyse einer randomisierten kontrollierten Studie. Cardiovasc Diabetol 21, 49 (2022). https://doi.org/10.1186/s12933-022-01482-z

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Eingegangen: 21. Januar 2022

Angenommen: 10. März 2022

Veröffentlicht: 04. April 2022

DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-022-01482-z

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