Inhaliertes Seralutinib senkt den pulmonalen Gefäßwiderstand bei Erwachsenen mit PAH über 24 Wochen

Frantz RP, et al. Wissenschaftliches Symposium. B13. Eilmeldung: Ergebnisse einer klinischen Studie in der Lungenmedizin. Präsentiert auf der Internationalen Konferenz der American Thoracic Society; 19.–24. Mai 2023; Washington, D.C

Frantz RP, et al. Wissenschaftliches Symposium. B13. Eilmeldung: Ergebnisse einer klinischen Studie in der Lungenmedizin. Präsentiert auf der Internationalen Konferenz der American Thoracic Society; 19.–24. Mai 2023; Washington, D.C

WASHINGTON – Laut einer Präsentation auf der Internationalen Konferenz der American Thoracic Society reduzierte Seralutinib bei Erwachsenen mit pulmonaler arterieller Hypertonie den pulmonalen Gefäßwiderstand über 24 Wochen.

„Seralutinib, ein aus Blutplättchen gewonnener Wachstumsfaktor, Kolonie-stimulierender Faktor 1R und c-KIT-Tyrosinkinaseinhibitor, verabreicht über einen Trockenpulverinhalator zur tiefen Lungenabgabe, zeigte in der Phase-2-TORREY-Studie klinische Aktivität und Sicherheit.“Robert P. Frantz, MD,Kardiologe und Internist an der Mayo Clinic, sagte während der Präsentation.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Phase-2-Studie (TORREY) analysierten Frantz und Kollegen 86 Erwachsene (Durchschnittsalter 48,8 Jahre; 90,7 % Frauen; 86 % Weiße) mit pulmonaler arterieller Hypertonie, um festzustellen, ob inhaliertes Seralutinib ( Gossamer Bio) war über 24 Wochen sicher und wirksam.

Im Vergleich zu ihren Ausgangsmessungen versuchten die Forscher, die Veränderung des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) und der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) der Patienten während des Studienzeitraums zu beurteilen. Sie untersuchten auch NT-proBNP, RH-Struktur und -Funktion mittels Echokardiographie als explorative Endpunkte sowie die pulmonale arterielle Compliance (PAC) und kardiopulmonale hämodynamische Parameter in Rechtsherzkatheteranalysen (RHC).

Laut Frantz erhielten die Patienten zwei Wochen lang zweimal täglich 60 mg und diese Dosis wurde je nach Verträglichkeit des Patienten auf zweimal täglich 90 mg erhöht.

Während die meisten Ausgangsmerkmale zwischen denen, die Seralutinib (n = 44) und denen, die Placebo erhielten (n = 42), ähnlich waren, wies Frantz darauf hin, dass mehr Patienten, die das Medikament erhielten, zur WHO-Funktionsklasse II gehörten als Patienten, die Placebo erhielten (n = 30; 68,2). % vs. n = 20; 47,6 %). Idiopathische PAH war die häufigste PAH-Klassifizierung in beiden Gruppen und wurde bei 20 Patienten in der Seralutinib-Gruppe und 22 Patienten in der Placebo-Gruppe beobachtet.

In der Gesamtkohorte betrug der Ausgangs-PVR 668,7 dyn*s/cm5 und die 6MWD 407,9 m. Darüber hinaus betrug der durchschnittliche NT-proBNP-Wert der gesamten Patientenpopulation 628,3 ng/L, was laut Frantz erhöht war.

Frantz sagte auch, dass diese Patientenkohorte „gut behandelt“ wurde: 57 % (n = 49) erhielten drei pulmonale Hypertonie-Therapien und 44,2 % (n = 38) verwendeten einen parentalen Prostacyclin/Prostacyclin-Rezeptor-Agonisten im Gegensatz zur oralen Anwendung.

Im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, stellten die Forscher fest, dass Patienten, die Seralutinib erhielten, vom Ausgangswert bis zur 24. Woche einen niedrigeren PVR aufwiesen (14,3 %; P = 0,031). Darüber hinaus zeigten Patienten, die Seralutinib der WHO-Funktionsklasse III erhielten, einen Rückgang des PVR um 20,8 % vom Ausgangswert bis zur 24. Woche (P = 0,0427). Ein niedrigerer PVR in Woche 24 mit Seralutinib wurde auch in mehreren Untergruppen festgestellt, darunter PAH-Hintergrundmedikamente, Prostacyclin-Einnahme zu Studienbeginn, Altersgruppen, die jünger und älter als das Durchschnittsalter und der 65-Jahres-Marker sind, Rasse, Region, PVR-Schichten, Bindegewebserkrankungen und REVEAL 2,0 Risikowerte laut Präsentation.

Bei der Beurteilung von Patienten anhand ihres REVEAL 2.0-Risikoscores wies Frantz während der Präsentation darauf hin, dass Patienten mit einem Score von 6 oder höher stärker auf Seralutinib ansprachen als Patienten mit Scores unter 6, „was darauf hindeutet, dass die stärker erkrankten Patienten tatsächlich stärker ansprachen als.“ desto weniger krank“, sagte er.

In Bezug auf die 6MWD zeigte Seralutinib in Woche 24 keine signifikante Verbesserung, aber als Forscher die Patienten nach WHO-Funktionsklasse einteilten, stellten sie fest, dass diejenigen der Funktionsklasse III, die Seralutinib erhielten, einen Anstieg der 6MWD um 37,3 m aufwiesen (P = 0,0476). ).

„Es ist wichtig zu erwähnen, dass diese Studie nicht auf einen Unterschied von 6 Minuten zu Fuß ausgelegt war und der 6-Minuten-Gehweg in dieser Studie etwas länger war als in einigen anderen Studien“, sagte Frantz während der Präsentation.

Im Vergleich zu Placebo hatten Patienten, die Seralutinib erhielten, in Woche 12 (–309,6 ng/L; P = 0,0116) und am Ende des Studienzeitraums (–408,3 ng/L; P = 0,0012) einen niedrigeren NT-proBNP.

„Während der letzten 12 Wochen der Studie kam es in der Placebogruppe zu einer Verschlechterung mit einem Aufwärtstrend bei NT-proBNP, was darauf hindeutet, dass Seralutinib diese Patienten vor einer Progression schützte und tatsächlich ihren Biomarker für Rechtsherzinsuffizienz verbesserte“, sagte Frantz.

Im Hinblick auf Veränderungen der kardiopulmonalen Hämodynamik zeigte Seralutinib einen verringerten mittleren pulmonalarteriellen Druck (kleinste quadratische mittlere Differenz, –4,7 mmHG; P = 0,0094) und eine höhere pulmonale arterielle Compliance (kleinste quadratische mittlere Differenz, 0,22 ml/mmHg; P = 0,041). ) im Vergleich zu Placebo, heißt es in der Präsentation.

Insbesondere deuten die PVR- und PAC-Verbesserungen von Seralutinib darauf hin, dass die Behandlung möglicherweise die festen und pulsierenden Komponenten der rechtsventrikulären (RV) Nachlast senkt, heißt es in der Präsentation.

Schließlich beobachteten die Forscher bei Seralutinib häufiger einen Medikamentenabbruch aufgrund eines behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisses als bei Placebo (6 Patienten vs. 1 Patient). Der Placebo-Patient brach die Behandlung aufgrund eines abnormalen Leberfunktionstests ab, während jeder Seralutinib-Patient die Behandlung aus einem anderen Grund abbrach, darunter Husten, erhöhte AST/ALT-Werte, Hämoptyse, Mundtrockenheit, Schmerzen im Unterleib und erhöhte Transaminasen, sagte Frantz während der Präsentation.

Darüber hinaus trat Husten sowohl bei denjenigen, die Seralutinib (43,2 %) als auch bei denen, die Placebo erhielten (38,1 %), am häufigsten auf, und Frantz sagte, dass dies aufgrund der inhalativen Natur der Therapie zu erwarten sei.

„Die TORREY-Studie hat ihren primären Endpunkt erreicht, nämlich die Verringerung des pulmonalen Gefäßwiderstands in einer intensiv behandelten Studienpopulation mit Standard-Hintergrundmedikamenten“, sagte Frantz. „In einer vorab festgelegten Untergruppenanalyse gab es einen größeren Nutzen bei Patienten der Funktionsklasse III und solchen mit höherem Risiko mit einem REVEAL 2.0-Score größer oder gleich 6. Verringerung des pulmonalen Gefäßwiderstands verbunden mit einer Verbesserung der Lungenkapazität in Verbindung mit einer Verringerung der NT.“ -pro-BNP weist darauf hin, dass Seralutinib die RV-Nachlast wirksam reduziert und eine positive Wirkung auf das rechte Herz hat. Dementsprechend wurde der Proof of Concept in dieser Studie gut nachgewiesen und ein globales Phase-3-Zulassungsprogramm für PAH ist geplant.“

Laut Frantz werden echokardiographische Daten aus dieser Studie bei einem zukünftigen Treffen vorgestellt.