Bei Mäusen reduzieren natürlich gewonnene Nanoträger Lungenentzündungen und Gewebeschäden

6. Juni 2023

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von Emily Caldwell, Ohio State University

Therapeutische Nanoträger, die aus erwachsenen Hautzellen hergestellt werden, können Entzündungen und Gewebeverletzungen in geschädigten Mäuselungen eindämmen, wie neue Forschungsergebnisse zeigen, was auf eine vielversprechende Behandlung für Lungen hindeutet, die durch Infektionen oder Traumata schwer geschädigt wurden.

Forscher führten Experimente in Zellkulturen und Mäusen durch, um das therapeutische Potenzial dieser Nanopartikel zu demonstrieren, bei denen es sich um extrazelluläre Vesikel handelt, die denen ähneln, die im menschlichen Blutkreislauf und in biologischen Flüssigkeiten zirkulieren und Nachrichten zwischen Zellen übertragen.

Die Hoffnung besteht darin, dass ein Tropfen einer Lösung, der diese Nanoträger enthält und über die Nase in die Lunge gelangt, das akute Atemnotsyndrom (ARDS) behandeln könnte, eine der häufigsten Ursachen für Atemversagen, die dazu führt, dass Patienten an ein Beatmungsgerät angeschlossen werden. Bei ARDS belastet eine außer Kontrolle geratene Entzündung in der Lunge das Immunsystem so stark, dass die Immunzellen nicht in der Lage sind, sich um die ursprüngliche Ursache des Schadens zu kümmern.

„Diese extrazellulären Vesikel wären eine alternative ARDS-Therapie, die dem eigenen Immunsystem eine Kampfchance gibt“, sagte die leitende Autorin Natalia Higuita-Castro, außerordentliche Professorin für Biomedizintechnik und Neurochirurgie an der Ohio State University. „Das Problem bei ARDS ist, dass es zu einer Verschiebung des normalen Gleichgewichts kommt, die Entzündungen begünstigt. Durch die Einführung entzündungshemmender Wirkstoffe verschiebt man dieses Gleichgewicht auf eine ausgeglichenere Stufe, sodass das Immunsystem das zugrunde liegende Problem lösen kann.“

Die Studie wurde kürzlich online in der Zeitschrift Advanced Materials veröffentlicht.

Der Beginn des technischen Prozesses mit erwachsenen Hautzellen, sogenannten dermalen Fibroblasten, sei ein wesentliches Erfolgsgeheimnis dieser Technologie, bemerkte Higuita-Castro, ebenfalls Direktorin für fortgeschrittene Therapeutika und Technik am Davis Heart and Lung Research Institute des College of Medicine.

Viele Nanoträger werden aus Stamm- oder Vorläuferzellen hergestellt, die sich in andere Zelltypen differenzieren können, aber auch mysteriöse Eigenschaften haben, die noch nicht vollständig verstanden sind.

„Die Verwendung von Hautzellen von erwachsenen Tieren ist für uns sehr wichtig, weil wir die Machbarkeit der Umsetzung in klinische Umgebungen demonstrieren wollten, wo wir eine universelle Spenderzelle von erwachsenen Patienten haben könnten“, sagte Higuita-Castro. „Dermale Fibroblasten sind leicht erhältlich, wir können sie züchten, sie werden in der Klinik zur Transplantation und Wundheilung verwendet und sie erzeugen keine Immunantwort wie bei anderen Zellquellen.“

Um die Vesikel zu erzeugen, wenden Wissenschaftler eine elektrische Ladung an eine Spenderhautzelle an, um vorübergehend Löcher in ihrer Membran zu öffnen und extern gewonnene DNA in das Innere zu transportieren. Die Spenderzelle wandelt diese genetische Information in eines von zwei entzündungshemmenden Proteinen sowie in Boten-RNA um, Moleküle, die Anweisungen für die Herstellung weiterer dieser funktionellen Proteine ​​übersetzen.

Diese Materialien sind die Nutzlast im Inneren dieser Nanoträger, deren Oberflächen mit einem Molekül markiert sind, das die Interaktion mit bestimmten Zellen ermöglicht, um deren Verbleib in der Lunge zu verbessern. In dieser Studie wurden separate Nanoträger mit einem von zwei entzündungshemmenden Proteinen, IL-4 oder IL-10, sowie mRNA gefüllt, damit Empfängerzellen in der Lunge mehr Protein verarbeiten und produzieren können.

„Die Proteine ​​haben eine sofortige Wirkung, und die Zugabe von mRNA wird eine nachhaltigere Wirkung erzielen“, sagte Higuita-Castro, ebenfalls Mitglied der Kernfakultät des Gene Therapy Institute der Ohio State.

Die verschiedenen Proteine ​​wurden aus gutem Grund nicht in einem Vesikel zusammengefasst: „Unsere Vision für klinische Anwendungen ist es, eine Mix-and-Match-Plattform zu haben, je nachdem, was der Patient braucht“, sagte sie. „Auf diese Weise könnten wir bei Bedarf auch mehrmals niedrigere Dosen verabreichen, und eine erneute Dosierung mit diesen Nanoträgern wäre in Ordnung, da sie keine signifikante Immunantwort auslösen.“

Zellkulturexperimente legten nahe, dass diese Vesikel als Vorbehandlung bei kranken Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung von ARDS eingesetzt werden könnten. Studien an Mäusen zeigten ihr Potenzial, bereits schwer erkrankten Patienten zu helfen.

Nachdem den Mäusen ein Molekül injiziert worden war, das eine starke Entzündung in der Lunge auslöste, gaben die Forscher ihnen einen einzigen Tropfen einer Flüssigkeit, die mit manipulierten Nanoträgern beladen war, die direkt in ihre verletzten Lungen gelangten und sich an die Arbeit machten. Die Entzündung wurde wie erwartet reduziert, aber wiederholte Experimente an den Tieren zeigten, dass die Vesikel auch die Schädigung des Lungengewebes verringerten.

Noch aufregender für Higuita-Castro war die Entdeckung, dass Zellen in der behandelten Lunge Substanzen mit zusätzlichem therapeutischen Nutzen absonderten – darunter Antioxidantien und stärker entzündungshemmende Moleküle.

„Ehrlich gesagt, das war überwältigend“, sagte sie. „Es ist eine lokale Behandlung, weil es intranasal verabreicht wird, und es bleibt in der Lunge, weil wir es so konzipiert haben, aber es hat diesen globalen Effekt, der wirklich stark ist.“

Die Suche nach einer sicheren und wirksamen Behandlung für ARDS ist ein erheblicher medizinischer Bedarf. Der derzeitige Einsatz von Beatmungsgeräten und Steroiden ist mit zahlreichen Nebenwirkungen verbunden, und während die gefährliche Lungenerkrankung früher relativ selten vorkam, stiegen die Fallzahlen während der COVID-19-Pandemie sprunghaft an.

„COVID-19 hat den Mangel an wirksamen Therapieoptionen für akute Lungenschäden im Allgemeinen deutlich gemacht“, sagte Higuita-Castro.

Es gibt noch mehr mit den Nanoträgern zu tun, einschließlich der genauen Festlegung der genauen Einzelheiten dessen, was sie tun können, um geschädigte Lungen zu reparieren, und dem Testen der Therapie an größeren Tieren. Doch Higuita-Castro ist optimistisch, was die Zukunft der Technologie angeht.

„Diese extrazellulären Vesikel sind natürlich gewonnene Nanopartikel, und wir finden sie großartig, weil die Natur das beste Beispiel ist, das wir haben können – da sie Millionen von Jahren Zeit hatte, das System zu optimieren“, sagte sie.

Mehr Informationen: Ana I. Salazar-Puerta et al., „Manipulierte extrazelluläre Vesikel aus dermalen Fibroblasten schwächen Entzündungen in einem murinen Modell akuter Lungenverletzungen ab“, Advanced Materials (2023). DOI: 10.1002/adma.202210579