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Virology Journal Band 19, Artikelnummer: 130 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Derzeit gibt es noch keine spezifischen Therapeutika und geeigneten Impfstoffe gegen Denguefieber. Daher ist es wichtig, unterschiedliche klinische Diagnoseindikatoren zu untersuchen.

In dieser Studie haben wir die Analyse differenziell exprimierter Gene (DEGs), die gewichtete Koexpressionsnetzwerkanalyse (WGCNA) und die Receiver Operator Characteristic Curve (ROC) kombiniert, um einen stabilen und robusten Biomarker mit diagnostischem Wert für Dengue-Patienten zu ermitteln. CIBERSORT wurde verwendet, um die Immunlandschaft von Dengue-Patienten zu bewerten. Die Gen-Ontologie-Anreicherung (GO), die Kyoto-Enzyklopädie der Gene und Genome (KEGG) und die Gen-Set-Anreicherungsanalyse (GSEA) wurden angewendet, um mögliche Funktionen von Hub-Genen zu untersuchen.

CD38- und Plasmazellen verfügen über eine ausgezeichnete Fläche unter der Kurve (AUC) zur Unterscheidung klinischer Stadien bei Dengue-Patienten, und aktivierte Gedächtnis-CD4+-T-Zellen und Monozyten verfügen über eine gute AUC für diese Funktion. ZNF595 weist eine akzeptable AUC bei der Unterscheidung zwischen hämorrhagischem Dengue-Fieber (DHF) und Dengue-Fieber (DF) in allen akuten Stadien auf. Durch die Analyse jedes Serotyps können wir konsistente Ergebnisse erzielen. Eine negative Hemmung der Virusreplikation basierend auf den Ergebnissen der GO-, KEGG- und GSEA-Analyse, hochregulierte Autophagie-Gene und die Beeinträchtigung des Immunsystems sind mögliche Gründe für DHF.

CD38, Plasmazellen, aktivierte Gedächtnis-CD4+-T-Zellen und Monozyten können verwendet werden, um klinische Stadien von Dengue-Patienten zu unterscheiden, und ZNF595 kann verwendet werden, um DHF von DF zu unterscheiden, unabhängig von Serotypen.

Denguefieber wurde von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) Anfang 2019 als eine der zehn größten globalen Gesundheitsbedrohungen aufgeführt [1]. In den letzten Jahrzehnten hat sich Denguefieber zur weltweit am schnellsten wachsenden durch Mücken übertragenen Krankheit entwickelt [2,3,4] und stellt eine ernsthafte Gefahr für die menschliche Gesundheit dar [5, 6]. Die Impfstoffforschung und -entwicklung macht weiterhin Fortschritte [7,8,9,10,11,12], aber die Antikörper-abhängige Verstärkung (ADE) schränkt die Wirksamkeit von Impfstoffen ein [13,14,15,16,17]. Asymptomatische Infektionen erhöhen die Inzidenz von Dengue-Fieber [16, 18] und wirksame Behandlungen wurden nicht identifiziert. Daher ist es dringend erforderlich, den pathogenen Mechanismus des Dengue-Fiebers zu erforschen und molekulare Marker für eine bessere Diagnose und Behandlung auszusortieren.

Autophagie, ein katabolischer Prozess, der beschädigte oder abnormale intrazelluläre Komponenten abbaut, um Nährstoffe zurückzugewinnen, ist für die Aufrechterhaltung der Zell- und Körperhomöostase unerlässlich [19, 20] und fördert die Proliferation und Infektion des Dengue-Virus (DENV) [21,22,23, 24]. Bei einer DENV-ADE-Infektion vermitteln kreuzreaktive Antikörper die Infektion, indem sie autophagiebezogene Proteine ​​induzieren und dann die angeborene Immunität unterdrücken, die durch das antivirale Mitochondrienprotein (MAVS) vermittelt wird [25]. Die Immunantwort beeinflusst direkt oder indirekt die Reaktion des Wirts auf DENV in unterschiedlichem Ausmaß, einschließlich symptomatischer Infektion, asymptomatischer Infektion [26, 27], Dengue-Schock-Syndrom (DSS) und hämorrhagischem Dengue-Fieber (DHF) [28,29,30]. Daher ist es wichtig, die Autophagie und die Immunantwort während einer DENV-Infektion zu untersuchen.

Transkriptomik-Forschung hilft Forschern, Krankheitsursachen besser zu verstehen [31] und Biomarker zu lokalisieren [32,33,34]. Unsere wertvollen Transkriptomikforschungen haben dazu beigetragen, die Virusentwicklung und ihre Auswirkungen auf die Pathogenität und Impfstoffentwicklung von DENV zu verstehen [35,36,37,38]. Allerdings konzentrierten sich die veröffentlichten Studien [39, 40, 41] auf Multi-Gen-Forschung und einzelne Analysemethoden (Analysen differenziell exprimierter Gene (DEGs)) und verknüpften Genomik nicht mit Immunlandschaften. In dieser Studie haben wir eine Kombination aus DEG-Analysen, gewichteter Koexpressionsnetzwerkanalyse (WGCNA) und Receiver Operator Characteristic Curve (ROC) verwendet, um Biomarker mit diagnostischem Wert für Stadien und Schweregrad in unabhängigen Datensätzen zu identifizieren, zu validieren und zu testen, und haben die angewendet CIBERSORT-Website zur Analyse der Unterschiede in der Immunlandschaft zwischen drei Stadien und zwischen DHF und Dengue-Fieber (DF) sowie zur Untersuchung von Korrelationen zwischen Genen und Immunzellen.

Genexpressionsdatensätze von Dengue-Patienten wurden aus einer öffentlichen Datenbank namens Gene Expression Omnibus Databases (GEO, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo) ausgewählt. Wir folgten diesen Referenzpunkten: 1. Datensätze analysierten Vollblutproben verschiedener Stadien von Dengue-Patienten, einschließlich DF und DHF, sowie normale Proben; 2. Die Datensätze sollten mindestens 20 Dengue-Patienten umfassen. Basierend auf diesen Kriterien haben wir den GSE43777-Datensatz erhalten, der zwei Chiptypen (Affymetrix HG-U133 plus 2 in der GLP570-Plattform und HG-Focus in der GLP201-Plattform) analysiert [41], den GSE28405-Datensatz [42] und den GSE51808-Datensatz [43].

In GSE43777 wurden mehr als 200 Proben (eine Probe für jedes Stadium) von 51 DF- und 13 DHF-Probanden in Maracay, Venezuela, gesammelt und die demografischen sowie klinischen, immunologischen und hämatologischen Eigenschaften der Teilnehmer detailliert zusammengefasst (41). In GSE28405 wurden 31 klinisch undifferenzierte DENV RT-PCR-positive Patientenproben in Singapur innerhalb von 72 Stunden (frühes akutes Stadium, EA), 4–7 Tagen (spätes akutes Stadium, LA) und 3–4 Wochen (Rekonvaleszenzstadium, C) ausgewählt. nach selbstberichtetem Fieberbeginn und andere klinische Informationen wurden wie ausführlich beschrieben aufgezeichnet [42]. In GSE51808 wurden Vollblutproben von 47 Dengue-Patienten (DF n = 31, DHF = 16) entnommen, die innerhalb von 2 Tagen und 4 Wochen oder später nach der Entlassung (Rekonvaleszenzstadium) im Siriraj-Krankenhaus in Bangkok hospitalisiert wurden, sowie von 9 normalen Probanden analysiert und detaillierte klinische Informationen wurden ebenfalls angezeigt [44].

In Bezug auf die Genexpressionsniveaus im C- oder EA-Stadium als Ausgangswerte wurden diese Patienten als wertvolle Studien in drei Gruppen eingeteilt: C vs. EA, C vs. LA und EA vs. LA (41). Mithilfe der Principal Component Analysis (PCA)-Analyse [45] wurde untersucht, ob verschiedene Stadien klar unterschieden werden können.

Eine Website (http://sangerbox.com/Tool), die auf einem R-Paket „Limma“ basiert, wurde verwendet, um DEGs in drei Phasen (wir zeigten die Analyse unabhängig von Serotypen und führten auch eine separate Analyse für jeden Serotyp durch) und zwischen DHF und zu analysieren DF für Dengue-Patienten. Das AR-Paket „clusterProfiler“ in R-Version 4.1.0 und eine Gene Set Enrichment Analysis (GSEA)-Software (4.1.0) [46] wurden zur Durchführung einer Gene Ontology (GO)-Anreicherungsanalyse, Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) verwendet. Analyse und GSEA zur Erforschung potenzieller Biofunktions- und Anreicherungswege für DEGs.

Mit einem „WGCNA“-Paket erhielten wir insgesamt 4843 Gene in der Gruppe C vs. EA, 4472 Gene in der Gruppe C vs. LA und 4463 Gene in der Gruppe EA vs. LA. Wir haben die Adjazenzmatrix in die topologische Überlappungsmatrix (TOM) umgewandelt, wenn die Potenz von β gleich 5, 4 und 12 war. Gemäß einem Höhengrenzwert von 0,25 haben wir ähnliche Module und das Modul zusammengeführt, das die höchste Konformität mit der Entwicklungskrankheit aufweist von Dengue wurde zur Kreuzung mit DEGs verwendet, um stabilere DEGs zu identifizieren.

Wir haben die Fraktionen von Immunzellen in Vollblutproben auf der Website „CIBERSORT“ (https://cibersortx.stanford.edu/index.php) geschätzt, die zur Eingabe von Genexpressionsdaten verwendet werden kann und dann eine Fraktionsschätzung von 22 Immunzellen erhält Arten in Vollblutproben [48].

ROC [49] wurde angewendet, um den Wert von Biomarkern und Immunzellen in unterschiedlichen Stadien und Schweregraden basierend auf der Fläche unter der Kurve (Area Under The Curve, AUC) zu identifizieren, zu validieren und zu testen.

R-Software (Version 4.1.0) und R. Studio (Version 1.9.0) wurden zur Datenanalyse und Visualisierung der Ergebnisse verwendet. Wir haben den T-Test, den Mann-Whitney-U-Test und den Chi-Quadrat-Test angewendet, um Unterschiede zwischen zwei Gruppen zu identifizieren. Korrelationsanalysen wurden nach den Theorien von Pearson und Spearman durchgeführt. P-Werte < 0,05 wurden als statistische Signifikanz angesehen.

Abbildung 1 zeigt die Illustration dieser Studie.

Flussdiagramm. Die RNA-Expressionsniveaus in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) von Dengue-Fieber-Patienten verändern sich während einer Dengue-Virus-Infektion (DENV). Wir haben diese RNA-Sequenzdaten und klinischen Informationen aus dem Datensatz des National Center of Biotechnology Information (NCBI) heruntergeladen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/). Durch die Kombination des R-Pakets „Limma“ mit „WGCNA“ wurden stabile differentiell exprimierte Gene (DEGs) zwischen drei Phasen und zwischen DHF und DF für Dengue-Patienten gescreent und wir untersuchten auch mögliche Funktionen dieser DEGs mithilfe von Gene Ontology (GO), Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) und Gene Set Enrichment Analysis (GSEA)-Analyse. Basierend auf Genexpressionsdaten wurden auf der Website „CIBERSORT“ die Anteile von Immunzellen in Vollblutproben geschätzt und auch Korrelationen zwischen Immunzellen und Huh-Genen qualifiziert. Schließlich verwendeten wir Area Under the Curve (AUC), um den diagnostischen Wert von Huh-Genen und wichtigen Immunzellen bei der Unterscheidung klinischer Stadien und Schweregrade zu bewerten

Die Hauptkomponentenanalyse (PCA) zeigt, dass drei Phasenproben unterschieden werden können (Zusatzdatei 1: Abbildung S1 A–C). Nach der Normalisierung der Expressionsdaten aus dem GSE43777-Datensatz auf der GLP201-Plattform identifizieren wir 147 DEGs (121 hochregulierte Gene und 26 herunterregulierte Gene) zwischen dem C- und dem EA-Stadium (Abb. 2A, F und Zusatzdatei 7: Tabelle S1). 124 DEGs (102 hochregulierte Gene und 22 herunterregulierte Gene) zwischen dem C- und dem LA-Stadium (Abb. 2B, G und Zusatzdatei 8: Tabelle S2) und 195 DEGs (74 hochregulierte Gene und 121 herunterregulierte Gene) regulierte Gene) zwischen den EA- und LA-Stadien (Abb. 2C, H und Zusatzdatei 9: Tabelle S3) durch ein „Limma“-Paket basierend auf |Log2FC|≥ 1 und einem angepassten P-Wert <0,05. Ebenso erhielten wir im EA-Stadium 30 DEGs (16 hochregulierte Gene und 14 herunterregulierte Gene) (Abb. 2D, I und Zusatzdatei 10: Tabelle S4) zwischen DF (n = 15) und DHF (n = 11). ) Proben aus dem GSE43777-Datensatz auf der GLP570-Plattform und 58 DEGs (48 hochregulierte Gene und 10 herunterregulierte Gene) (Abb. 2E, J und Zusatzdatei 11: Tabelle S5) zwischen DF (n = 25) und DHF (n = 26) Proben im LA-Stadium, basierend auf |Log2FC|≥ 1 und P-Wert < 0,05.

A–E-Vulkankarten und F–J-Heatmaps filtern differentiell exprimierte Gene (DEGs) heraus. Die Analyse der K–O Gene Ontology (GO) zeigt, dass differentiell exprimierte Gene (DEGs) hauptsächlich an biologischen Prozessen beteiligt sind, und die Analyse der P–T Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) zeigt mögliche Anreicherungswege von DEGs. (C, Rekonvaleszenzstadium; EA, frühes akutes Stadium; LA, spätes akutes Stadium)

Die Ergebnisse der GO-Anreicherungsanalyse zeigen, dass 147 DEGs (zwischen dem C- und dem EA-Stadium) hauptsächlich in der Abwehrreaktion auf Viren und Typ-I-Interferon angereichert sind (Abb. 2K); Die DNA-Replikation ist eine häufige Bioaktivität für 124 DEGs (zwischen dem C- und dem LA-Stadium) (Abb. 2L); Abb. 2M zeigt, dass die Aktivierung von Neutrophilen und die Abwehrreaktion auf das Virus die Anreicherungsbiofunktionen für 195 Grad zwischen dem EA- und dem LA-Stadium dominieren. Biofunktionen, die an der negativen Regulierung der viralen Genomreplikation beteiligt sind, sind in Abb. 2N für 30 Grad zwischen DF- und DHF-Proben aktiver. Neutrophile und humorale Immunantwort werden für DHF-Proben im LA-Stadium aktiviert (Abb. 2O).

Die Ergebnisse der GO-Anreicherungsanalyse (herunterregulierte Gene in DHF-Proben, angereichert mit negativer Regulierung der Virusreplikation) in Abb. 2I und N erregten unsere Aufmerksamkeit, da sie darauf schließen ließen, dass es schwierig war, die Virusreplikation bei DHF-Patienten im EA-Stadium zu kontrollieren. Relative Studien [21, 24, 50] zeigten, dass DENV die Zellapoptose durch Autophagie hemmte und dadurch deren Replikation förderte. Wir vermuten daher, dass verwandte Autophagie-Gene im EA-Stadium und im LA-Stadium aktiviert werden. Wie in der Zusatzdatei 1: Abbildung S1 J gezeigt, identifizieren wir im LA-Stadium definitiv ein anderes Expressions-Autophagie-bezogenes Gen (CCL2), indem wir DEGs zwischen DHF- und DH-Proben von GSE43777 schneiden, die auf der GLP570-Plattform analysiert wurden, wobei 222 Autophagie-bezogene Gene heruntergeladen wurden aus der Human Autophagy Database (HADb), die eine vollständige und aktuelle Liste menschlicher Gene und Proteine ​​bereitstellt, die direkt oder indirekt an der Autophagie beteiligt sind. Das Boxplot-Diagramm (Zusatzdatei 1: Abbildung S1 K) zeigt, dass die Expressionsniveaus von CCL2 in DHF-Proben im LA-Stadium signifikant ansteigen, was darauf hindeutet, dass DENV in DHF stärker repliziert als in DF, was ein Grund für die Entstehung von DHF im LA sein könnte Bühne. Während wir im EA-Stadium keine unterschiedliche Expression autophagiebezogener Gene zwischen DF und DHF feststellen.

Die Ergebnisse der KEGG-Analyse zeigen, dass eine Pathogeninfektion und ein NOD-ähnlicher Rezeptorsignalweg offensichtliche Anreicherungswege für 147 DEGs (zwischen dem C- und dem EA-Stadium) sind (Abb. 2P); Zellreplikation, Legionellose und Malaria sind wichtige Anreicherungswege für 124 DEGs (zwischen dem C- und dem LA-Stadium) (Abb. 2Q); 195 DEGs (zwischen den EA- und LA-Stadien) sind hinsichtlich Pathogeninfektion und Zellreplikation angereichert (Abb. 2R); Der NOD-ähnliche Rezeptorsignalweg und die Pathogeninfektion sind für 30 Grad zwischen DF- (n = 15) und DHF-Proben (n = 11) in Abb. 2S aktiver. Entzündungswege werden für DHF-Proben im LA-Stadium in Abb. 2T aktiviert.

Unter Verwendung des GSE43777-Datensatzes, der auf der GLP201-Plattform analysiert wurde, führten wir ein „WGCNA“-Paket durch, um Schlüsselmodule zu erhalten, die mit den Prozessionsmerkmalen von Dengue verbunden sind. Wir wählen 5, 4 und 12 (Abb. 3A – C) als Soft-Threshold-Leistung und 0,25 (Zusatzdatei 1: Abbildung S1 DF) als Cutoff-Höhe in der C vs. EA-Gruppe, in der C vs. LA-Gruppe und in der Gruppe EA vs. LA. Module bestehen aus Genen mit ähnlichen Expressionseigenschaften (Zusatzdatei 1: Abbildung S1 G – I). Im Clusterbaum verwenden wir jeden Zweig zur Darstellung eines Gens und eine Farbe zur Darstellung eines Koexpressionsmoduls (Abb. 3D–F).

Gewichtete Koexpressionsnetzwerkanalyse (WGCNA). A–C Der skalenfreie Anpassungsindex (links) und die durchschnittliche Konnektivität (rechts) verschiedener Soft-Threshold-Leistungen. D–F Clustering von Dendrogrammen von Genen. G–I-Heatmaps des Modulmerkmals zeigen Korrelationen zwischen verschiedenen Phasen. (C, Rekonvaleszenzstadium; EA, frühes akutes Stadium; LA, spätes akutes Stadium)

Die Assoziation von Modul-Eigengen-Werten (ME) und klinischen Stadien wird angewendet, um die Modul-Stadium-Merkmalskorrelation zu bewerten. Die WGCNA-Ergebnisse zeigen 14, 12 bzw. 8 Module (Abb. 3G–I). Im Vergleich zwischen der C-Gruppe und der EA-Gruppe stimmt das türkisfarbene Modul am stärksten mit der EA-Gruppe (Pearson-Koeffizient = − 0,89, P = 1e−33) und der C-Gruppe (Pearson-Koeffizient = 0,89, P = 1e) überein −33) in Abb. 3G. Im Vergleich zwischen der C-Gruppe und der LA-Gruppe kann die signifikanteste Korrelation zwischen der LA-Gruppe (Pearson-Koeffizient = 0,71, P = 5e−20) und dem blauen Modul sowie zwischen der C-Gruppe (Pearson-Koeffizient = −) beobachtet werden 0,71, P = 5e−20) und das blaue Modul in Abb. 3H. Beim Vergleich der LA-Gruppe mit der EA-Gruppe zeigen das schwarze Modul und das grüne Modul in Abb. 3I die gleiche höchste Korrelation (Pearson-Koeffizient = 0,72). Wir betrachten diese oben genannten Module als Schlüsselmodule.

Um zuverlässige und starke Hub-Gene (gemeinsam genutzte Gene) genau zu filtern, wurden Venn-Diagramme verwendet, um Hub-Gene zwischen DEGs und Schlüsselmodulen auf einer Website zu visualisieren (http://www.ehbio.com/test/venn/#/) [51] . Die Ergebnisse veranschaulichen 143, 99 und 187 Hub-Gene durch Interaktion des türkisfarbenen Moduls mit 147 Grad (zwischen dem C- und dem EA-Stadium) (Abb. 4A) und die Interaktion des blauen Moduls mit 124 Grad (zwischen dem C- und dem LA-Stadium) ( Abb. 4B), Interaktion der schwarzen und grünen Module mit 195 Grad (zwischen den EA- und LA-Stufen) (Abb. 4C). CD38 und CDKN1C werden von den drei Phasen gemeinsam genutzt (Abb. 4D). Bei der Betrachtung der Serotypen exprimieren CD38 und CDKN1C in drei Vergleichsgruppen (C vs. EA, C vs. LA, EA vs. LA) für jeden Serotyp und log|FC|> 1 oder log|FC| immer noch unterschiedlich liegt extrem nahe bei 1 (Zusatzdatei 12: Tabelle S6). Die Abb. 4G zeigt, dass die Expressionsniveaus von CD38 vom Tag 0 bis zum C-Stadium zunächst ansteigen und dann abfallen (***P < 0,001). Während die Expression von CDKN1C vom Tag 0 bis zum C-Stadium zunächst herunterreguliert und anschließend hochreguliert wird (***P <0,001) (Abb. 4G). Die GSEA zeigt, dass CD38 an Zellproliferations- und Stoffwechselwegen angereichert ist (Abb. 4E) und CDKN1C an Lipidstoffwechsel- und Entzündungswegen angereichert ist (Abb. 4F). Korrelationsanalysen zeigen in Abb. 4H, dass die Expressionsniveaus von CD38 negativ mit CDKN1C korrelieren (Spearman-Korrelation = – 0,5). Wir wählen CD38 und CDKN1C für Folgeanalysen aus.

Venn-Diagramme filtern gemeinsame Gene heraus: A 143 gemeinsame Gene zwischen dem türkisfarbenen Modul und differentiell exprimierten Genen (DEGs) (zwischen dem C-Stadium und dem EA-Stadium); B 99 teilte Gene zwischen dem blauen Modul und den DEGs (zwischen dem C-Stadium und dem LA-Stadium); C 187 teilte Gene zwischen dem schwarzen und grünen Modul und den DEGs (zwischen dem EA-Stadium und dem LA-Stadium); D 2 teilte Gene in drei Stadien. E und F zeigen die potenziellen Funktionsanreicherungswege für CD38 und CDKN1C durch Gen-Set-Anreicherungsanalyse (GSEA). G Das Boxplot, das Veränderungen der Expressionsniveaus von CD38 und CDKN1C im Zeitverlauf zeigt (***P < 0,001). HA-negative Korrelation zwischen CD38 und CDKN1C. (C, Rekonvaleszenzstadium; EA, frühes akutes Stadium; LA, spätes akutes Stadium)

Da CD38 und CDKN1C in drei Stadien unterschiedlich exprimiert werden (Abb. 5A – B), spekulieren wir, dass sie als Biomarker mit Stadiencharakteristik zur Unterscheidung klinischer Stadien bei Dengue-Patienten verwendet werden können. Um den Wert von CD38 und CDKN1C zu identifizieren, zu verifizieren und zu testen, betrachten wir GSE43777-Datensätze, die auf der GPL201-Plattform analysiert wurden (C-Stufe, n = 48; EA-Stufe, n = 47; LA-Stufe, n = 73), GSE43777-Datensätze, die auf der GPL201-Plattform analysiert wurden GPL570-Plattform (C-Stufe, n = 24; EA-Stufe, n = 26; LA-Stufe, n = 51) und GSE28405 (C-Stufe, n = 31; EA-Stufe, n = 57; LA-Stufe, n = 31) als Trainingsdatensatz, ein Verifizierungsdatensatz bzw. ein Testdatensatz. Bei der Analyse einzelner Serotypen berücksichtigen wir GSE43777-Datensätze, die auf der GPL201-Plattform analysiert wurden (Serotyp I: C-Stadium, n = 26; EA-Stadium, n = 26; LA-Stadium, n = 44. Serotyp II: C-Stadium, n = 6; EA Stadium, n = 7; LA-Stadium, n = 5. Serotyp III: C-Stadium, n = 9; EA-Stadium, n = 9; LA-Stadium, n = 15. Serotyp IV: C-Stadium, n = 6; EA-Stadium, n = 4; LA-Stadium, n = 8.), GSE43777-Datensätze, analysiert auf der GPL570-Plattform (Serotyp I: C-Stadium, n = 7; EA-Stadium, n = 3; LA-Stadium, n = 14. Serotyp II: C-Stadium , n = 11; EA-Stadium, n = 16; LA-Stadium, n = 23. Serotyp III: C-Stadium, n = 3; EA-Stadium, n = 3; LA-Stadium, n = 8. Serotyp IV: C-Stadium, n = 3; EA-Stufe, n = 3; LA-Stufe, n = 6.) als Trainingsdatensatz bzw. Verifizierungsdatensatz.

A und B Signifikant unterschiedliche Expressionsniveaus von CD38 und CDKN1C in drei Stufen. C CD38 und CDKN1C können verwendet werden, um Dengue-Proben von normalen Proben zu unterscheiden. Analyse des Staging-Diagnosewerts von CD38 und CDKN1C für Denguefieber anhand der Fläche unter der Kurve (AUC): D–F analysierte zuerst in der Trainingsgruppe, G–I verifizierte anschließend in der Verifizierungsgruppe, J–L testete zuletzt in der Testgruppe. (C, Rekonvaleszenzstadium; EA, frühes akutes Stadium; LA, spätes akutes Stadium)

In der Trainingsgruppe weist CD38 in drei Vergleichsgruppen (C vs. EA, C vs. LA, EA vs. LA) eine AUC von 0,960, 0,976 bzw. 0,829 auf, und CDKN1C weist in drei Vergleichsgruppen (C vs EA, C vs. LA, EA vs. LA) (Abb. 5D–F). In der Verifizierungsgruppe ist der diagnostische Wert von CD38 und CDKN1C beim Staging für Dengue wie folgt (Abb. 5G–I): CD38 (AUC: 0,897, C vs. EA; AUC: 0,957, C vs. LA; AUC: 0,827, EA vs. LA), CDKN1C (AUC: 0,575, C vs. EA; AUC: 0,929 C vs. LA; AUC: 0,876, EA vs. LA). Abbildung 5J–L zeigt hohe diagnostische Werte im Testdatensatz: CD38 (AUC: 0,822, C vs. EA; AUC: 0,996 C vs. LA; AUC: 0,926, EA vs. LA), CDKN1C (AUC: 0,744, C vs. EA; AUC : 0,724 C vs. LA; AUC: 0,842, EA vs. LA). Die obigen Analyseergebnisse zeigen, dass CD38 bewundernswert verschiedene Phasen bei Dengue-Patienten unterscheiden kann und einen höheren unterscheidbaren Wert als CDKN1C aufweist. Obwohl wir Serotypen (Serotyp I–IV) berücksichtigen, sind die Ergebnisse bei drei Vergleichsgruppen ähnlich (C vs. EA, C vs. LA, EA vs. LA) (Zusatzdatei 2: Abbildung S2, Zusatzdatei 3: Abbildung S3).

Darüber hinaus unterscheidet CD38, wie in Abb. 5C gezeigt, Dengue-Proben perfekt von normalen Proben mit einer AUC von 100 % im GSE51808-Datensatz (9 normale Proben und 28 Dengue-Proben). Daher weist CD38 einen hohen Wert bei der Unterscheidung von Stadien bei Dengue-Patienten auf. Wir haben CD38 als Biomarker für die Stadieneinteilung der Dengue-Diagnose ausgewählt.

Es gibt keinen signifikanten Unterschied in den Expressionsniveaus von CD38 und CDKN1C zwischen DH- und DHF-Proben (Zusatzdatei 1: Abbildung S1 L), und verschiedene Dengue-Serotypen zeigen auch keinen offensichtlichen Unterschied in den Expressionsniveaus von CD38 und CDKN1C (Zusatzdatei 1: Abbildung S1 M).

Nach dem Schnitt von 30 Grad zwischen DF- (n = 15) und DHF-Proben (n = 11) aus dem GSE43777-Datensatz auf der GLP570-Plattform in der EA-Stufe mit 58 Grad zwischen DF- (n = 25) und DHF-Proben (n = 26) in der LA Im Stadium identifizieren wir 6 gemeinsame DEGs (LOC101928288, TCN1, DEFA4, FRG1B, LOC286087 und ZNF595) (Abb. 6A). Wir spekulieren, dass LOC101928288, TCN1, DEFA4, FRG1B, LOC286087 und ZNF595 als Biomarker verwendet werden können, um DHF-Patienten von DF-Patienten aufgrund der unterschiedlichen Expression dieser Patienten zwischen DHF und DF zu unterscheiden. Die GSE43777-Datensatzanalyse auf der GPL570-Plattform im EA-Stadium (DF = 15; DHF = 11) (Abb. 6B) und im LA-Stadium (DF = 25; DHF = 26) (Abb. 6C) gelten als Training Datensatz; Der auf der GPL201-Plattform im akuten Stadium (DF = 40; DHF = 37) analysierte GSE43777-Datensatz gilt als verifizierender Datensatz; Die Datensätze GSE51808 (DF = 18; DHF = 10) und GSE18090 (DF = 8; DHF = 10) gelten als Testdatensätze. Die ROC-Ergebnisse (Abb. 6B–F) zeigen, dass ZNF595 immer einen akzeptablen diagnostischen Wert bei der Unterscheidung von DHF-Patienten von DF-Patienten hat. Daher wird ZNF595 als Biomarker zur Vorhersage von DHF-Patienten im akuten Stadium ausgewählt.

A Gemeinsame differentiell exprimierte Gene (DEGs) zwischen Dengue-Fieber (DF) und hämorrhagischem Dengue-Fieber (DHF) im akuten Stadium. Analyse des Diagnosewerts von LOC101928288, TCN1, DEFA4, FRG1B, LOC286087 und ZNF595 für den Dengue-Schweregrad nach Fläche unter der Kurve (AUC): B–C im Trainingsdatensatz, D im verifizierenden Datensatz, E–F in ​​Testdatensätzen. (C, Rekonvaleszenzstadium; EA, frühes akutes Stadium; LA, spätes akutes Stadium)

GO-Anreicherungsanalysen für 58 DEGs zwischen DHF-Proben und DF-Proben zeigen, dass die neutrophile und humorale Immunantwort aktiviert ist, und KEGG-Signalweg-Anreicherungsanalysen zeigen reichhaltige Entzündungspfade. Daher analysieren wir Fraktionsveränderungen für 22 Arten von Immunzellen während einer DENV-Infektion durch CIBERSORT. Die Analyse des GSE43777-Datensatzes auf der GLP201-Plattform wird verwendet, um Fraktionen von 22 Arten von Immunzellen in Vollblutproben von Dengue-Patienten in drei Phasen zu untersuchen, und der auf der GLP570-Plattform analysierte GSE43777-Datensatz wird verwendet, um unterschiedliche infiltrierende Immunzelleneigenschaften zwischen DF und zu untersuchen DHF-Proben.

Wie Abb. 7A–C und 7F zeigen, nehmen in der EA-Phase die Anteile aktivierter dendritischer Zellen, Neutrophiler, Monozyten und M1-Makrophagen (P < 0,05) im Vergleich zu den LA- und C-Phasen signifikant zu. Im Vergleich zur LA-Phase mit der EA-Phase und der C-Phase nehmen die Anteile an Plasmazellen und aktivierten Gedächtnis-CD4+-T-Zellen (P < 0,05) deutlich zu (Abb. 7A–C und F). Während im Vergleich zur EA-Phase und der LA-Phase die Zuwächse in den Fraktionen von Gedächtnis-B-Zellen, ruhenden Gedächtnis-CD4+-T-Zellen, ruhenden dendritischen Zellen, Eosinophilen und naiven B-Zellen (P < 0,05) in der C-Phase deutlicher sind (Abb . 7A–C und F). Die obigen Analyseergebnisse bedeuten, dass Immunzellen mit Antigenpräsentation, Phagozytose und Chemotaxis, Immunzellen, die an der humoralen Immunität beteiligt sind, und Gedächtniszellen offensichtlicher in der EA-, LA- und C-Phase aktiv sind. Bei der Analyse eines einzelnen Serotyps können wir immer noch die oben genannten Ergebnisse erhalten (Zusatzdatei 4: Abbildung S4).

A–E-Violin-Diagramme und F–H-Heatmaps zeigen Immununterschiede von Immunzellen in verschiedenen Vergleichsgruppen. I–J-Korrelation zwischen Genen (CD38 und ZNF595) und 22 Arten von Immunzellen (rotes Rechteck: statistisch signifikant (P < 0,05)). (C, Rekonvaleszenzstadium; EA, frühes akutes Stadium; LA, spätes akutes Stadium)

Im LA-Stadium nehmen die Fraktionen aktivierter NK-Zellen (P < 0,05) in DHF-Proben zu (Abb. 7E und H), aber die Fraktionen von CD8+-T-Zellen, Gamma-Delta-T-Zellen, ruhenden NK-Zellen, M2-Makrophagen und ruhenden Mastzellen nehmen ab (Abb. 7E und H) (P < 0,05), was darauf hindeutet, dass die Immunantwort in DHF-Proben geschädigt ist. Im EA-Stadium ähnelt die Immunantwort von DF-Patienten der von DHF-Patienten (Abb. 7D und G). Die Immunantwort von DHF-Patienten im LA-Stadium ist erheblich beeinträchtigt, was den schnellen Verfall von DHF-Patienten im LA-Stadium erklärt.

Wir analysieren Korrelationen zwischen CD38 und Immunzellen im GSE43777-Datensatz (Abb. 7I). Der Infiltrationsgrad von Plasmazellen, aktivierten Gedächtnis-CD4+-T-Zellen, Gamma-Delta-T-Zellen und CD8+-T-Zellen steht in positivem Zusammenhang mit CD38 (Abb. 7I); Der Infiltrationsgrad von naiven B-Zellen, Monozyten, ruhenden dendritischen Zellen, ruhenden Gedächtnis-CD4+-T-Zellen, naiven CD4+-T-Zellen, Gedächtnis-B-Zellen, Eosinophilen und aktivierten Mastzellen steht in negativem Zusammenhang mit CD38 (Abb. 7I). Daher zeigen die obigen Analyseergebnisse, dass eine starke Koexpressionsbeziehung zwischen CD38 und Plasmazellen sowie zwischen CD38 und aktivierten Gedächtnis-CD4+-T-Zellen besteht (Pearson-Korrelation > 0,5). Bei einzelnen Serotypen können wir diese Schlussfolgerung immer noch ziehen (Zusatzdatei 5: Abbildung S5). Die Korrelation zwischen Immunzellen und ZNF595 ist nicht signifikant (Abb. 7J).

Aufgrund der hohen Koexpressionskorrelation zwischen CD38 und Plasmazellen spekulierten wir, dass infiltrierende Immunplasmazellen auch deutliche Unterschiede in drei Stadien aufweisen könnten. Um diese Eigenschaft zu untersuchen, betrachteten wir GSE43777, analysiert von GPL201, als Trainingssatz und GSE43777, analysiert von GPL570, als Testsatz. Wie in Abb. 8A–C gezeigt, war der Unterscheidungswert von Plasmazellen, aktivierten Gedächtnis-CD4+-T-Zellen und Monozyten in der Trainingsgruppe gut und Plasmazellen hatten den höchsten Unterscheidungswert (AUC: 0,827, C vs. EA; AUC). :0,964, C vs. LA; AUC: 0,832, EA vs. LA). In der Testgruppe war der Unterscheidungswert von drei Arten von Immunzellen im Dengue-Stadium immer noch wertvoll und Plasmazellen haben den höchsten Unterscheidungswert in Abb. 8D–F (AUC: 0,905, C vs. EA; AUC: 0,949, C vs LA; AUC: 0,824, EA vs. LA. Plasmazellen (AUC = 0,968), aktivierte Gedächtnis-CD4 + T-Zellen (AUC = 0,845) und Monozyten (AUC = 0,869) können Dengue-Proben in GSE51808 hervorragend von normalen Proben unterscheiden (Abb. 8G). ). Bei der Berücksichtigung verschiedener Serotypen wurden immer noch die oben genannten Ergebnisse erhalten (Zusatzdatei 6: Abbildung S6). Daher können wir drei Stadien basierend auf dem Anteil von Plasmazellen, aktivierten Gedächtnis-CD4 + T-Zellen und Monozyten bei Dengue-Patienten unterscheiden.

Analyse des Staging-Diagnosewerts von Immunzellen für Denguefieber anhand der Fläche unter der Kurve (AUC). A–C in der Trainingsgruppe und D–F in ​​der Testgruppe. G Validierung des Diagnosewerts von Immunzellen zwischen Dengue-Proben und normalen Proben. (C, Rekonvaleszenzstadium; EA, frühes akutes Stadium; LA, spätes akutes Stadium)

Diese Studie kombinierte DEGs-Analyse, WGCNA und ROC, um potenzielle Biomarker zu identifizieren, zu validieren und zu testen, die mit dem Stadium und der Schwere von Dengue-Fieber in Zusammenhang stehen, und nutzte GO-Anreicherungsanalyse, KEGG-Analyse und GSEA-Analyse, um mögliche Gründe für DHF zu untersuchen. Die CIBERSORT-Website wurde auch genutzt, um Immununterschiede während einer Dengue-Infektion zu untersuchen. Unsere Forschung war die erste, die zeigte, dass CD38 und ZNF595 eine klinische Bedeutung für das Stadium und den Schweregrad von Dengue-Fieber haben und dass sie als Biomarker zur Unterscheidung klinischer Stadien und Schweregrads von Dengue-Patienten verwendet werden können. Es war erwähnenswert, dass Plasmazellen, CD4+-T-Zellen mit aktiviertem Gedächtnis und Monozyten ebenfalls einen Unterscheidungswert zeigten.

CD38, das in unabhängigen Datensätzen identifiziert, verifiziert und getestet wurde, konnte drei klinische Stadien des Dengue-Fiebers unterscheiden und war signifikant mit Plasmazellen assoziiert, konnte jedoch nicht zur Vorhersage des Schweregrads verwendet werden, was den wertvollen Ergebnissen ähnelte [52] und zur Unterscheidung verschiedener Serotypen. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Expressionsniveaus von CD38 und die Fraktionen der Plasmazellen bei vier Serotypen ähnlich waren. Wir haben ZNF595 in unabhängigen Datensätzen identifiziert, verifiziert und getestet, die DHF vorhersagen konnten. Mechanistisch gesehen waren EA-DEGs, die die Virusreplikation hemmten, in DHF herunterreguliert, und ein verwandte Autophagie-Gen (CCL2) exprimierte anders und nahm in DHF signifikant zu, was alles darauf hindeutete, dass eine durch DENV regulierte Autophagie zu DHF führte.

Darüber hinaus analysierten wir systematisch Immununterschiede zwischen drei Stadien und zwischen DHF und DF im akuten Stadium sowie die Korrelation zwischen Immunzellen und Genen. Die Ergebnisse der Immunanalyse zeigten, dass die Fraktionen von Monozyten, aktivierten Mastzellen, M1-Makrophagen und Neutrophilen, die auf die angeborene Immunantwort zurückzuführen sind, im EA-Stadium im Vergleich zum C-Stadium offensichtlich zunahmen; Beim Vergleich des LA-Stadiums mit dem C-Stadium können erhebliche Zuwächse bei den Fraktionen von Plasmazellen und aktivierten Gedächtnis-CD4+-T-Zellen beobachtet werden; Im LA-Stadium können im Vergleich zum EA-Stadium zunehmende Anteile an Plasmazellen, CD8+-T-Zellen, aktivierten Gedächtnis-CD4+-T-Zellen, follikulären Helfer-T-Zellen, regulatorischen T-Zellen (Tregs) und Gamma-Delta-T-Zellen entdeckt werden. Die oben genannten Ergebnisse waren für jeden Serotyp geeignet, was darauf hindeutet, dass verschiedene Serotypen keine offensichtlichen Immununterschiede aufwiesen. Eine zunehmende Immunantwort eliminierte DENV, wodurch Dengue-Symptome vermieden wurden [27], und es wurde beobachtet, dass die Kinetik der Immunantwort abhängig von der anfänglichen Lymphozytenzahl mit der Schwere der Erkrankung korrespondierte [53]. Unsere Studien zeigten, dass die neutrophile und humorale Immunantwort bei DHF im LA-Stadium aktiviert ist, aber das gesamte Immunsystem war bei DHF im Vergleich zu DF geschädigt, was ein möglicher Grund für die Entstehung von DHF war.

Interessanterweise zeigte die KEGG-Anreicherung, dass DEGs (zwischen dem EA-Stadium und dem C-Stadium sowie zwischen dem EA-Stadium und dem LA-Stadium) in den Signalwegen der Coronavirus-Krankheit – COVID-19, Influenza A, Hepatitis C und Masern – angereichert waren, was auf das Coronavirus schließen lässt [54] , Alphainfluenzavirus influenzae [55], Hepatitis-C-Virus [56] und Masern-Morbillivirus regulierten diese Gene während der Infektion ebenfalls hoch und hatten einen gemeinsamen pathogenen Mechanismus.

Genexpressionsprofile aus öffentlichen Datenbanken (GEO) wurden von Forschern zur Erforschung von Dengue-Biomarkern verwendet. In mehreren Studien wurden mehrere Gene verwendet, um Dengue-Patienten von gesunden Proben zu unterscheiden [39, 40], DHF von DF [41] und verschiedene Stadien [57]. Allerdings können Multi-Gen-Listen die Sensitivität und Spezifität von DEGs als Krankheitsbiomarker einschränken [58, 59].

Im Vergleich zu früheren Studien [39,40,41] hatte unsere Studie mehrere Vorteile. Zunächst basierte diese Studie auf Einzelgenanalysen, die es uns ermöglichten, einen stabilen und robusten Biomarker zu identifizieren. Diese Biomarker wurden anhand unabhängiger Datensätze identifiziert und verifiziert, was die Genauigkeit unserer Studie erhöhte. Zweitens haben wir drei Methoden kombiniert, darunter DEG, WGCNA und ROC, um Biomarker für Dengue-Diagnosen zu screenen, zu verifizieren und zu testen, was die Genauigkeit unserer Ergebnisse erhöht und sich von wertvollen Studien nur abhängig von der DEG-Analyse unterscheidet. Drittens analysierten wir 22 Arten von Immunzellen, darunter weniger beachtete Immunzellen, basierend auf der RNA-Sequenz, was dazu beitrug, das Verständnis der gesamten Immunantwort während einer DENV-Infektion zu verbessern und Korrelationen zwischen Genen und Immunzellen zu untersuchen. Eine frühere Studie zeigte, dass Veränderungen der peripheren Lymphozytenuntergruppe unabhängige Prädiktoren für die klinischen Merkmale und die Wirksamkeit der Behandlung von COVID-19 sein können [60]. Interessanterweise fanden wir heraus, dass der Anteil an Plasmazellen, aktivierten Gedächtnis-CD4+-T-Zellen und Monozyten bei Dengue-Patienten auch klinische Merkmale aufwies und diese klinischen Stadien bei Dengue-Patienten unterscheiden kann. Schließlich umfasste unsere Studie nicht nur für einen einzelnen Serotyp, sondern auch für vier Serotypen, die an getrennten und kombinierten Analysen beteiligt waren.

Es gibt immer noch einen Mangel an dieser Studie, da die Studie nur öffentliche Datensätze zum Analysieren, Verifizieren und Testen verwendet, ohne klinische Verifizierung und Tests. Unsere Forschung hat dazu beigetragen, das Stadium und den Schweregrad einer Dengue-Infektion zu unterscheiden und die pathogenen Mechanismen verschiedener Serotypen zu verstehen. Sie wird dazu beitragen, die Mechanismen von DHF zu analysieren und künftige Vorteile für die klinische Behandlung zu erzielen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir anhand der Expressionsniveaus von CD38 und der Fraktionen von Plasmazellen, aktivierten Gedächtnis-CD4+-T-Zellen und Monozyten bewundernswert drei klinische Stadien für Dengue-Patienten unterscheiden können (Ergebnisse sind für jeden Serotyp geeignet); ZNF595 kann Dengue-hämorrhagisches Fieber (DHF) besser vom Dengue-Fieber (DF) unterscheiden. Hochregulierte autophagiebezogene Gene tragen zum Verständnis der Mechanismen von DHF bei.

Die Datensätze, die die Schlussfolgerungen dieses Artikels stützen, sind in der Gene Expression Omnibus (GEO)-Datenbank (GSE43777, GSE51808 und GSE28405) verfügbar.

Differenziell exprimierte Gene

Gewichtete Koexpressionsnetzwerkanalyse

Kennlinie des Empfängerbetreibers

Gen-Ontologie

Kyoto-Enzyklopädie der Gene und Genome

Analyse der Gen-Set-Anreicherung

Fläche unter der Kurve

Hämorrhagisches Dengue-Fieber

Dengue-Fieber

Weltgesundheitsorganisation WHO

Antikörperabhängige Verstärkung

Dengue-Virus

Antivirales Protein der Mitochondrien

Dengue-Schock-Syndrom

Hauptkomponentenanalyse

Rekonvaleszenzstadium

Frühes akutes Stadium

Spätes akutes Stadium

Nationales Informationszentrum für Biotechnologie

Mononukleäre Zelle des peripheren Blutes

Topologische Überlappungsmatrix

Zhang J, Shu Y, Shan X, Li D, Ma D, Li T, Long S, Wang X, Pan Y, Chen J, et al. Die gleichzeitige Verbreitung von drei Dengue-Virus-Serotypen führte 2019 zu einem schweren Dengue-Ausbruch in Xishuangbanna, einem Grenzgebiet zwischen China, Myanmar und Laos. Int J Infect Dis. 2021;107:15–7.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Carbajo AE, Cardo MV, Vezzani D. Ist die Temperatur die Hauptursache für den Anstieg von Denguefieber in nicht-endemischen Ländern? der Fall Argentinien. Int J Gesundheit Geogr. 2012;11:26.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Hiatt T, Nishikiori N. Epidemiologie und Bekämpfung von Tuberkulose in der westlichen Pazifikregion: Analyse der Fallmeldedaten 2012. Western Pac Surveill Response J. 2014;5:25–34.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

[PubMed] Brady OJ, Gething PW, Bhatt S, Messina JP, Brownstein JS, Hoen AG, Moyes CL, Farlow AW, Scott TW, Hay SI. Verfeinerung der globalen räumlichen Grenzen der Übertragung des Dengue-Virus durch evidenzbasierten Konsens. PLoS Neglect Troop Dis. 2012;6: e1760.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Inizan C, Minier M, Prot M, O'Connor O, Forfait C, Laumond S, Marois I, Biron A, Gourinat AC, Goujart MA, et al. Die Virusentwicklung führt zu einem Dengue-Ausbruch mit erhöhtem Schweregrad. Neu auftretende Mikroben infizieren. 2021;10:536–44.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Thadchanamoorthy V, Dayasiri K. Chronisches Postdengue-Erschöpfungssyndrom bei einem heranwachsenden Jungen. BMJ Case Rep. 2021;14:e238605.

Artikel PubMed Google Scholar

Kanesa-Thasan N, Sun W, Kim-Ahn G, Van Albert S, Putnak J, King A, Raengsakulsrach B, Christ-Schmidt H, Gilson K, Zahradnik J. Sicherheit und Immunogenität von abgeschwächten Dengue-Virus-Impfstoffen (Aventis Pasteur) in menschliche Freiwillige. Impfstoff. 2001;19:3179–88.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Kitchener S, Nissen M, Nasveld P, Forrat R, Yoksan S, Lang J, Saluzzo JF. Immunogenität und Sicherheit von zwei attenuierten tetravalenten Dengue-Lebendimpfstoffformulierungen bei gesunden australischen Erwachsenen. Impfstoff. 2006;24:1238–41.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Guy B, Briand O, Lang J, Saville M, Jackson N. Entwicklung des tetravalenten Dengue-Impfstoffs von Sanofi Pasteur: ein weiterer Schritt vorwärts. Impfstoff. 2015;33:7100–11.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Osorio JE, Velez ID, Thomson C, Lopez L, Jimenez A, Haller AA, Silengo S, Scott J, Boroughs KL, Stovall JL. Sicherheit und Immunogenität eines rekombinanten attenuierten tetravalenten Dengue-Lebendimpfstoffs (DENVax) bei Flavivirus-naiven gesunden Erwachsenen in Kolumbien: eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-1-Studie. Lancet Infect Dis. 2014;14:830–8.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Martinez LJ, Lin L, Blaylock JM, Lyons AG, Bauer KM, De La Barrera R, Simmons M, Jarman RG, Currier JR, Friberg H. Sicherheit und Immunogenität eines gereinigten-inaktivierten Dengue-Virus-Serotyp-1-Impfstoffs: Ergebnisse von a Klinische Phase-1-Studie. Bin J Trop Med Hyg. 2015;93:454.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Raviprakash K, Wang D, Ewing D, Holman DH, Block K, Woraratanadharm J, Chen L, Hayes C, Dong JY, Porter K. Ein tetravalenter Dengue-Impfstoff auf Basis eines komplexen Adenovirus-Vektors bietet einen signifikanten Schutz bei Rhesusaffen gegen alle vier Serotypen des Dengue-Virus. J Virol. 2008;82:6927–34.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Shukla R, Ramasamy V, Shanmugam RK, Ahuja R, Khanna N. Antikörperabhängige Verstärkung: eine Herausforderung für die Entwicklung eines sicheren Dengue-Impfstoffs. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10: 572681.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Narayan R, Tripathi S. Intrinsic ADE: die dunkle Seite der antikörperabhängigen Verstärkung während einer Dengue-Infektion. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10: 580096.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bournazos S., Gupta A., Ravetch JV. Die Rolle von IgG-Fc-Rezeptoren bei der antikörperabhängigen Verstärkung. Nat Rev Immunol. 2020;20:633–43.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Malavige GN, Jeewandara C, Ghouse A, Somathilake G, Tissera H. Veränderte Dengue-Epidemiologie in Sri Lanka – Herausforderungen für die Zukunft. PLoS Negl Trop Dis. 2021;15: e0009624.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Deng SQ, Yang X, Wei Y, Chen JT, Wang XJ, Peng HJ. Ein Überblick über die Entwicklung von Dengue-Impfstoffen. Impfstoffe 2020;8(1):63. https://doi.org/10.3390/vaccines8010063

Artikel CAS PubMed Central Google Scholar

Eder M, Cortes F, Teixeira de Siqueira Filha N, Araújo de França GV, Degroote S, Braga C, Ridde V, Turchi Martelli CM. Scoping-Überprüfung zu durch Vektoren übertragenen Krankheiten in städtischen Gebieten: Übertragungsdynamik, Vektorkapazität und Koinfektion. Infizieren Sie diese Armut. 2018;7:90.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Mizushima N. Eine kurze Geschichte der Autophagie von der Zellbiologie bis zur Physiologie und Krankheit. Nat Cell Biol. 2018;20:521–7.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Kroemer G, Mariño G, Levine B. Autophagie und die integrierte Stressreaktion. Mol Zelle. 2010;40:280–93.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chu LW, Yang CJ, Peng KJ, Chen PL, Wang SJ, Ping YH. TIM-1 löst als Signalrezeptor eine durch Dengue-Virus induzierte Autophagie aus. Int J Mol Sci. 2019;20:4893.

Artikel CAS PubMed Central Google Scholar

Lu ZY, Cheng MH, Yu CY, Lin YS, Yeh TM, Chen CL, Chen CC, Wan SW, Chang CP. Das nichtstrukturelle Dengue-Protein 1 erhält die Autophagie aufrecht, indem es die Caspase-vermittelte Spaltung von Beclin-1 verzögert. Int J Mol Sci. 2020;21:9702.

Artikel CAS PubMed Central Google Scholar

Sun P, Nie K, Zhu Y, Liu Y, Wu P, Liu Z, Du S, Fan H, Chen CH, Zhang R, et al. Ein Mückenspeichelprotein fördert die Übertragung von Flaviviren durch Aktivierung der Autophagie. Nat Commun. 2020;11:2

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Heaton NS, Randall G. Die durch Dengue-Virus induzierte Autophagie reguliert den Lipidstoffwechsel. Zellwirtsmikrobe. 2010;8:422–32.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Huang X, Yue Y, Li D, Zhao Y, Qiu L, Chen J, Pan Y, Xi J, Wang unabhängige Signalübertragung durch Hochregulierung der zellulären Autophagie. Sci Rep. 2016;6:22303.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yeo AS, Azhar NA, Yeow W, Talbot CC Jr, Khan MA, Shankar EM, Rathakrishnan A, Azizan A, Wang SM, Lee SK. Das Fehlen klinischer Manifestationen bei einer asymptomatischen Dengue-Infektion wird auf eine umfassende Herunterregulierung und selektive Hochregulierung der Abwehrreaktionsgene des Wirts zurückgeführt. Plus eins. 2014;9: e92240.

Artikel PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Simon-Lorière E, Duong V, Tawfik A, Ung S, Ly S, Casadémont I, Prot M, Courtejoie N, Bleakley K, Buchy P, et al. Erhöhte adaptive Immunantworten und eine ordnungsgemäße Feedback-Regulierung schützen vor klinischem Dengue-Fieber. Sci Transl Med. 2017;9:eaal5088.

Artikel PubMed CAS Google Scholar

OhAinle M, Balmaseda A, Macalalad AR, Tellez Y, Zody MC, Saborío S, Nuñez A, Lennon NJ, Birren BW, Gordon A, et al. Dynamik der Schwere der Dengue-Erkrankung, bestimmt durch das Zusammenspiel zwischen viraler Genetik und serotypspezifischer Immunität. Sci Transl Med. 2011;3:114ra128.

Artikel PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Garcia-Bates TM, Cordeiro MT, Nascimento EJ, Smith AP, de Melo KMS, McBurney SP, Evans JD, Marques ET, Barratt-Boyes SM. Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der virusspezifischen Plasmablastenreaktion und der Schwere der Erkrankung bei Dengue-Patienten. J Immunol. 2013;190:80–7.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

[ PMC kostenloser Artikel ] [ PubMed ] Duangchinda T, Dejnirattisai W, Vasanawathana S, Limpitikul W, Tangthawornchaikul N, Malasit P, Mongkolsapaya J, Screaton G. Immundominante T-Zell-Reaktionen auf das Dengue-Virus NS3 sind mit DHF assoziiert. Proc Natl Acad Sci. 2010;107:16922–7.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mlera L, Offerdahl DK, Dorward DW, Carmody A, Chiramel AI, Best SM, Bloom ME. Der Leber-X-Rezeptor-Agonist LXR 623 schränkt die Flavivirus-Replikation ein. Neu auftretende Mikroben infizieren. 2021;10:1378–89.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hong M, Tao S, Zhang L, Diao LT, Huang X, Huang S, Xie SJ, Xiao ZD, Zhang H. RNA-Sequenzierung: neue Technologien und Anwendungen in der Krebsforschung. J Hämatol Oncol. 2020;13:166.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Hill SR, Taparia T, Ignell R. Regulierung des Antennentranskriptoms des Dengue-Vektors Aedes aegypti während des ersten gonotrophen Zyklus. BMC-Genomik. 2021;22:7

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Azlan A, Obeidat SM, Theva Das K, Yunus MA, Azzam G. Genomweite Identifizierung von langen nichtkodierenden RNAs von Aedes albopictus und ihre Assoziation mit Dengue- und Zika-Virusinfektionen. PLoS Negl Trop Dis. 2021;15: e0008351.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jiang L, Ma D, Ye C, Li L, Li X, Yang J, Zhao Y, Xi J, Wang X, Chen J, et al. Molekulare Charakterisierung des kosmospolitischen Genotyps des Dengue-Virus Serotyp 2 aus dem Dengue-Ausbruch 2015 in Yunnan, China. Front Cell Infect Microbiol. 2018;8:219.

Artikel PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Wen S, Ma D, Lin Y, Li L, Hong S, Li X, Wang X, Xi J, Qiu L, Pan Y, et al. Vollständige Genomcharakterisierung des Dengue-Ausbruchs 2017 in Xishuangbanna, einer Grenzstadt zwischen China, Burma und Laos. Front Cell Infect Microbiol. 2018;8:148.

Artikel PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Wang X, Ma D, Huang X, Li L, Li D, Zhao Y, Qiu L, Pan Y, Chen J, Xi J, et al. Vollständige Genomanalyse des Dengue-Virus Typ 3, das beim Dengue-Ausbruch 2013 in Yunnan, China, isoliert wurde. Virus Res. 2017;238:164–70.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Jiang L, Sun Q. Die Rolle der durch Autophagie vermittelten Dengue-Virus-Antikörper-abhängigen Verstärkungsinfektion von THP-1-Zellen. Intervirologie. 2020;63:57–65.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Zhong XL, Liao XM, Shen F, Yu HJ, Yan WS, Zhang YF, Ye JJ, Lv ZP. Genomweite Profilierung der mRNA- und lncRNA-Expression bei Dengue-Fieber und hämorrhagischem Dengue-Fieber. FEBS Open Bio. 2019;9:468–77.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xie LM, Yin X, Bi J, Luo HM, Cao XJ, Ma YW, Liu YL, Su JW, Lin GL, Guo XG. Identifizierung potenzieller Biomarker bei Denguefieber durch integrierte bioinformatische Analyse. PLoS Negl Trop Dis. 2021;15: e0009633.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sun P, García J, Comach G, Vahey MT, Wang Z, Forshey BM, Morrison AC, Sierra G, Bazan I, Rocha C, et al. Sequentielle Wellen der Genexpression bei Patienten mit klinisch definierten Dengue-Erkrankungen offenbaren subtile Krankheitsphasen und sagen den Schweregrad der Erkrankung voraus. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7: e2298.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Tolfvenstam T, Lindblom A, Schreiber MJ, Ling L, Chow A, Ooi EE, Hibberd ML. Charakterisierung früher Wirtsreaktionen bei Erwachsenen mit Dengue-Fieber. BMC Infect Dis. 2011;11:209.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Soares-Schanoski A, Baptista Cruz N, de Castro-Jorge LA, de Carvalho RVH, Saints CAD, Ross ND, Oliveira Ú, Costa DD, Saints C, Cunha MDP, et al. Systemanalyse akut mit Chikungunya-Virus infizierter Personen. PLoS-Pathologie. 2019;15:e1007880.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kwissa M, Nakaya HI, Onlamoon N, Wrammert J, Villinger F, Perng GC, Yoksan S, Pattanapanyasat K, Chokephaibulkit K, Ahmed R, Pulendran B. Eine Dengue-Virus-Infektion induziert die Expansion einer CD14(+)CD16(+)-Monozytenpopulation Das stimuliert die Plasmablasten-Differenzierung. Zellwirtsmikrobe. 2014;16:115–27.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wold S, Esbensen K, Geladi P. Hauptkomponentenanalyse. Chemom Intell Lab Syst. 1987;2:37–52.

Artikel CAS Google Scholar

Subramanian A, Tamayo P, Mootha VK, Mukherjee S, Ebert BL, Gillette MA, Paulovich A, Pomeroy SL, Golub TR, Lander ES, Mesirov JP. Gen-Set-Anreicherungsanalyse: ein wissensbasierter Ansatz zur Interpretation genomweiter Expressionsprofile. Proc Natl Acad Sci. 2005;102:15545–50.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang B, Horvath S: Ein allgemeiner Rahmen für die Netzwerkanalyse der gewichteten Gen-Koexpression. Statistische Anwendungen in Genetik und Molekularbiologie 2005, 4:Artikel 17.

Newman AM, Steen CB, Liu CL, Gentles AJ, Chaudhuri AA, Scherer F, Khodadoust MS, Esfahani MS, Luca BA, Steiner D, et al. Bestimmung der Zelltyphäufigkeit und -expression aus Massengeweben mit digitaler Zytometrie. Nat Biotechnol. 2019;37:773–82.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nettleman MD. ROC-Kurven (Receiver Operator Characteristic). Infect Control Hosp Epidemiol. 1988;9:374–7.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Heaton NS, Randall G. Dengue-Virus und Autophagie. Viren. 2011;3:1332–41.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen T, Zhang H, Liu Y, Liu YX, Huang L. EVenn: Einfache Erstellung wiederholbarer und bearbeitbarer Venn-Diagramme und Venn-Netzwerke online. J Genet Genomics. 2021;48:863–6.

Artikel PubMed Google Scholar

Castañeda DM, Salgado DM, Narváez CF. B-Zellen, die während einer Dengue-Virus-Infektion auf natürliche Weise induziert werden, setzen lösliches CD27 frei, dessen Plasmaspiegel mit schweren Formen von Dengue-Fieber bei Kindern in Verbindung gebracht wird. Virologie. 2016;497:136–45.

Artikel PubMed CAS Google Scholar

Nguyen HD, Chaudhury S, Waickman AT, Friberg H, Currier JR, Wallqvist A. Das stochastische Modell der adaptiven Immunantwort sagt die Schwere der Erkrankung voraus und erfasst die verstärkte Kreuzreaktivität bei natürlichen Dengue-Infektionen. Frontimmunol. 2021;12: 696755.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zheng W, Wu H, Liu C, Yan Q, Wang T, Wu P, Liu Frontimmunol. 2021;12: 707287.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhou A, Dong X, Liu M, Tang B. Umfassende transkriptomische Analyse identifiziert neuartige antivirale Faktoren gegen Influenza-A-Virusinfektionen. Frontimmunol. 2021;12: 632798.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wei J, Wang B, Gao Front Cell Dev Biol. 2021;9: 648279.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Cougnoux A, Dalmasso G, Martinez R, Buc E, Delmas J, Gibold L, Sauvanet P, Darcha C, Déchelotte P, Bonnet M, et al. Das bakterielle Genotoxin Colibactin fördert das Wachstum von Dickdarmtumoren, indem es einen seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp induziert. Darm. 2014;63:1932–42.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Deng M, Yin Y, Zhang Q, Zhou X, Hou G. Identifizierung des entzündungsbedingten Biomarkers Lp-PLA2 für Patienten mit COPD durch umfassende Analyse. Frontimmunol. 2021;12: 670971.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tang BM, Shojaei M, Parnell GP, Huang S, Nalos M, Teoh S, O'Connor K, Schibeci S, Phu AL, Kumar A, et al. Ein neuartiger Immunbiomarker IFI27 unterscheidet zwischen Influenza und Bakterien bei Patienten mit Verdacht auf eine Atemwegsinfektion. Eur Respir J. 2017;49:1602098.

Artikel PubMed CAS Google Scholar

Wang F, Nie J, Wang H, Zhao Q, Xiong Y, Deng L, Song S, Ma Z, Mo P, Zhang Y. Merkmale der Veränderung der peripheren Lymphozytenuntergruppe bei COVID-19-Pneumonie. J Infect Dis. 2020;221:1762–9.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

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Die Studie wurde von der Stiftung der CAMS Initiative for Innovative Medicine (2021-I2M-1-036) gesponsert; die National Natural Science Foundation of China (31970868); Yunnan-Gesundheitstrainingsprojekt für hochrangige Talente (L-2019030); Innovationsteam-Projekt der Wissenschafts- und Technologieabteilung von Yunnan (202105AE160020).

Institut für Medizinische Biologie, Chinesische Akademie der Medizinischen Wissenschaften und Peking Union Medical College, Kunming, 650118, Volksrepublik China

Nan Xiong & Qiangming Sun

Kunming Medical University, Kunming, 650500, Volksrepublik China

Nan Xiong

Yunnan Key Laboratory of Vaccine Research and Development on Severe Infectious Diseases, Kunming, 650118, Volksrepublik China

Nan Xiong & Qiangming Sun

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NX: Konzeptualisierung, Schreiben – ursprünglicher Entwurf, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, Software, Visualisierung. QS: Finanzierungseinwerbung, Projektverwaltung, Supervision, Konzeptualisierung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt

Korrespondenz mit Qiangming Sun.

Unzutreffend.

Unzutreffend.

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

(A–C) PCA zeigt, dass verschiedene Stadien unterschieden werden können. Gewichtete Koexpressionsnetzwerkanalyse (WGCNA). (D–F) Zeigt die Schnitthöhe an. (G–I) Probenclusterung. (J) Gemeinsames Gen (CCL2) im LA-Stadium zwischen DEGs (zwischen Dengue-hämorrhagischem Fieber (DHF) und Dengue-Fieber (DF)) und 232 autophagiebezogenen Genen und (K) seine Expressionsniveaus. Ähnliche Expressionsniveaus von CD38 und CDKN1C zwischen DH und DHF (L) und zwischen verschiedenen Serotypen (M). S1, Serotyp I; S2, Serotyp II; S3, Serotyp III; S4, Serotyp IV. (C, Rekonvaleszenzstadium; EA, frühes akutes Stadium; LA, spätes akutes Stadium).

Analyse des Staging-Diagnosewerts von CD38 und CDKN1C für vier Serotypen in drei Vergleichsgruppen nach Area Under the Curve (AUC) im Trainingssatz (GSE43777-Datensatz der GLP201-Plattform). (A) C vs. EA im Serotyp I; (B) C vs. LA im Serotyp I; (C) EA vs. LA im Serotyp I; (D) C vs. EA im Serotyp II; (E) C vs. LA im Serotyp II; (F) EA vs. LA im Serotyp II; (G) C vs. EA im Serotyp III; (H) C vs. LA im Serotyp III; (I) EA vs. LA im Serotyp III; (J) C vs. EA im Serotyp IV; (K) C vs. LA im Serotyp IV; (L) EA vs. LA im Serotyp IV. (C, Rekonvaleszenzstadium; EA, frühes akutes Stadium; LA, spätes akutes Stadium).

Analyse des Staging-Diagnosewerts von CD38 und CDKN1C für vier Serotypen in drei Vergleichsgruppen nach Area Under the Curve (AUC) im Testsatz (GSE43777-Datensatz der GLP570-Plattform). (A) C vs. EA im Serotyp I; (B) C vs. LA im Serotyp I; (C) EA vs. LA im Serotyp I; (D) C vs. EA im Serotyp II; (E) C vs. LA im Serotyp II; (F) EA vs. LA im Serotyp II; (G) C vs. EA im Serotyp III; (H) C vs. LA im Serotyp III; (I) EA vs. LA im Serotyp III; (J) C vs. EA im Serotyp IV; (K) C vs. LA im Serotyp IV; (L) EA vs. LA im Serotyp IV. (C, Rekonvaleszenzstadium; EA, frühes akutes Stadium; LA, spätes akutes Stadium).

Geigendiagramme und Heatmaps zeigen Immununterschiede von Immunzellen in verschiedenen Vergleichsgruppen. (A) C vs. EA-Stadien im Serotyp I. (B) C vs. LA-Stadien im Serotyp I. (C) EA vs. LA-Stadien im Serotyp I. (D) Immundifferenz-Heatmap des Serotyps I in drei Stadien. (E) C vs. EA-Stadien im Serotyp II. (F) C vs. LA-Stadien im Serotyp II. (G) EA- vs. LA-Stadien im Serotyp II. (H) Immundifferenz-Heatmap des Serotyps II in drei Stufen. (I) C vs. EA-Stadien im Serotyp III. (J) C- vs. LA-Stadien im Serotyp III. (K) EA vs. LA-Stadien im Serotyp III. (L) Immundifferenz-Heatmap des Serotyps III in drei Stufen. (M) C vs. EA-Stadien im Serotyp IV. (N) C vs. LA-Stadien im Serotyp IV. (O) EA vs. LA-Stadien im Serotyp IV. (P) Immundifferenz-Heatmap des Serotyps IV in drei Stufen. (C, Rekonvaleszenzstadium; EA, frühes akutes Stadium; LA, spätes akutes Stadium).

Korrelation zwischen CD38 und 22 Arten von Immunzellen (rotes Rechteck: statistisch signifikant (P < 0,05)). (A) Im Serotyp I; (B) im Serotyp II; (C) im Serotyp III; (D) im Serotyp IV. (C, Rekonvaleszenzstadium; EA, frühes akutes Stadium; LA, spätes akutes Stadium).

Analyse des Staging-Diagnosewerts von Immunzellen für Denguefieber anhand der Fläche unter der Kurve (AUC) in jedem Serotyp. (A) C vs. EA-Stadien im Serotyp I. (B) C vs. LA-Stadien im Serotyp I. (C) EA vs. LA-Stadien im Serotyp I. (D) C vs. EA-Stadien im Serotyp II. (E) C vs. LA-Stadien im Serotyp II. (F) EA vs. LA-Stadien im Serotyp II. (G) C vs. EA-Stadien im Serotyp III. (H) C vs. LA-Stadien im Serotyp III. (I) EA- vs. LA-Stadien im Serotyp III. (J) C vs. EA-Stadien im Serotyp IV. (K) C- vs. LA-Stadien im Serotyp IV. (L) EA vs. LA-Stadien im Serotyp IV. (C, Rekonvaleszenzstadium; EA, frühes akutes Stadium; LA, spätes akutes Stadium).

Differenziell exprimierte Gene (DEGs) in der C- vs. EA-Gruppe. (C, Rekonvaleszenzstadium; EA, frühes akutes Stadium).

Differenziell exprimierte Gene (DEGs) in der C- vs. LA-Gruppe. (C, Rekonvaleszenzstadium; LA, spätakutes Stadium).

Differenziell exprimierte Gene (DEGs) in der EA- vs. LA-Gruppe. (EA, frühes akutes Stadium; LA, spätes akutes Stadium).

. Differenziell exprimierte Gene (DEGs) aus dem Vergleich von Dengue-hämorrhagischem Fieber (DHF) und Dengue-Fieber (DF) in der EA-Gruppe. (EA, frühes akutes Stadium).

. Differenziell exprimierte Gene (DEGs) aus dem Vergleich von Dengue-hämorrhagischem Fieber (DHF) und Dengue-Fieber (DF) in der LA-Gruppe. (LA, spätes akutes Stadium).

. Differenziell ausgedrückte Faltung der Gene im einzelnen Serotyp für drei Vergleichsgruppen. (C, Rekonvaleszenzstadium; EA, frühes akutes Stadium; LA, spätes akutes Stadium).

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Nachdrucke und Genehmigungen

Xiong, N., Sun, Q. Identifizierung von stadien- und schweregradbezogenen Biomarkern und Erforschung der Immunlandschaft für Denguefieber durch umfassende Analysen. Virol J 19, 130 (2022). https://doi.org/10.1186/s12985-022-01853-8

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Eingegangen: 23. Januar 2022

Angenommen: 14. Juli 2022

Veröffentlicht: 02. August 2022

DOI: https://doi.org/10.1186/s12985-022-01853-8

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