Humaner MD2-Mangel: Ein pleiotroper Defekt des angeborenen Immunsystems

7. Juni 2023

Das Folgende ist eine Zusammenfassung von „Human MD2 defence – an inbornerror of immunocy with pleiotropen Merkmalen“, veröffentlicht in der MÄRZ-Ausgabe 2023 von Allergy (& Immunology) von Li, et al.

Für eine Studie wollten Forscher die mechanistischen und phänotypischen Aspekte des menschlichen MD2-Mangels untersuchen. Toll-like-Rezeptoren (TLRs) spielen eine entscheidende Rolle bei der Erkennung von Mikroben und der Abwehr des Wirts, wobei das Myeloid-Differenzierungsprotein 2 (MD2) als wichtiger Co-Rezeptor für TLR4 fungiert. MD2 erleichtert die Bindung von TLR4 an die gramnegative bakterielle Zellwandkomponente LPS, was zu einer nachgeschalteten Signalaktivierung führt.

Die genetische Ursache einer sehr früh einsetzenden entzündlichen Darmerkrankung bei einem Patienten wurde durch Sequenzierung des gesamten Exoms aufgeklärt und ergab eine homozygote In-Frame-Deletion im LY96-Gen (c.347_349delCAA; S.Thr116del). Darüber hinaus wurden die funktionellen Auswirkungen der Mutation in LY96, das für MD2 kodiert, in gentechnisch veränderten induzierten pluripotenten Stammzellen-abgeleiteten Makrophagen mit MD2-Knockout oder Knockin der patientenspezifischen Mutation untersucht.

Die Ergebnisse zeigten, dass MD2-defiziente Makrophagen die Aktivierung des Kernfaktors Kappa B und der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Signalisierung sowie die TLR4-Endozytose beeinträchtigten, wenn sie mit LPS oder Bakterien in Kontakt kamen. Darüber hinaus war die Zytokinexpression (wie IL-6, TNF und IL-10) als Reaktion auf LPS oder gramnegative Bakterien, nicht jedoch auf grampositive Bakterien, verringert.

Die Studie kam zu dem Schluss, dass ein MD2-Mangel beim Menschen zu einer fehlerhaften TLR4-Signalübertragung führt, wenn er LPS oder gramnegativen Bakterien ausgesetzt wird, mit unterschiedlichen klinischen Manifestationen und Expressivitäten aufgrund unbekannter sekundärer Risikofaktoren. Da TLR4 ein therapeutisches Ziel für zahlreiche entzündliche Erkrankungen ist, könnten die Ergebnisse dieser Studie Einblicke in die möglichen Nebenwirkungen des pharmakologischen TLR4-Targetings liefern.

Quelle: jacionline.org/article/S0091-6749(22)01372-0/fulltext