JAK-Inhibitor ist vielversprechend bei schwerer Sklerose

von Crystal Phend, Mitherausgeberin, MedPage Today, 1. Juni 2023

Der Januskinase (JAK)-Inhibitor Ruxolitinib (Jakafi) linderte die schweren entzündlichen und dermatologischen Symptome der behindernden pansklerotischen Morphea (DPM), wie eine erste klinische Serie zeigte.

Nachdem eine Reihe grundlegender wissenschaftlicher Untersuchungen und In-vitro-Experimente eine genetische Grundlage aufgedeckt und auf das entzündliche Zytokin Interleukin-6 (IL-6) als Hauptverursacher der seltenen Erkrankung hingewiesen hatten, erhielten zwei schwer betroffene Patienten das orale Medikament mit guten Ergebnissen, wie berichtet wurde Lori Broderick, MD, PhD, von der University of California San Diego, und Kollegen im New England Journal of Medicine.

Bei einem von ihnen waren der durch DPM verursachte Brustausschlag und die Mundgeschwüre nach elfmonatiger Therapie nahezu verschwunden, die Läsionen an Armen und Beinen waren nach 18 Monaten deutlich verschwunden und es kam zu einer allgemeinen klinischen Besserung, ohne dass weitere Medikamente erforderlich waren.

Der andere Patient, der die Medikation erst vor Kurzem einnahm, zeigte eine Verbesserung der pulmonalen Hypertonie, eine Verringerung der Häufigkeit der i.v.-Immunglobulingabe, ein Verschwinden der Neutropenie, eine Normalisierung der Entzündungsmarker, eine verminderte Anämie und eine stabilisierte Thrombozytopenie.

Bei keinem der behandelten Patienten wurden Nebenwirkungen beobachtet.

„Angesichts der Vielzahl betroffener Systeme und Körperoberflächen gehen wir davon aus, dass bei Patienten mit DPM eine orale systemische Therapie anstelle einer topischen JAK-Inhibitor-Therapie angemessen wäre“, schrieben Broderick und sein Team. „Wir vermuten, dass dieser immunmodulatorische Ansatz für Patienten mit refraktärer Erkrankung vielversprechend sein könnte.“

Es könnte auch Hoffnung für andere sklerotische Erkrankungen geben.

„Die Ergebnisse dieser Studie eröffnen JAK-Inhibitoren die Möglichkeit, eine potenzielle Behandlung für andere entzündliche Hauterkrankungen oder Störungen im Zusammenhang mit Gewebenarben zu sein, unabhängig davon, ob es sich um Narben in der Lunge, der Leber oder im Knochenmark handelt“, sagte Co-Autor Dan Kastner. MD, PhD, von der Abteilung für entzündliche Krankheiten des National Human Genome Research Institute in Bethesda, Maryland, in einer Erklärung des NIH.

DPM ist der schwerste Subtyp der tiefen Morphea im Spektrum der juvenilen lokalisierten Sklerodermie mit schnell fortschreitender tiefer Fibrose in allen Schichten der Haut, Faszie, Muskulatur und Knochen. Während klar ist, dass eine systemische Entzündung hinter der schlechten Wundheilung steckt, die zu Kontrakturen, Muskel-Skelett-Atrophie und Gelenkankylose führt, konnten Spekulationen über eine genetische Ursache nicht bewiesen werden.

Brodericks Gruppe untersuchte vier Patienten in drei verschiedenen Familien, die von der Krankheit betroffen waren. Sie fanden Varianten im STAT4-Gen, die die Proteinproduktion steigern, die für die Signalübertragung und Transkription des IL-6-Rezeptors wichtig ist. IL-6 wiederum ist an der Aktivierung des JAK/STAT-Signalwegs beteiligt, der Zytokinreaktionen reguliert und an Immunreaktionen, Zellwachstum und -differenzierung, Zellüberleben, Apoptose und Onkogenese beteiligt ist.

„Forscher dachten bisher, dass diese Störung durch einen Angriff des Immunsystems auf die Haut verursacht wird“, sagte Co-Autorin Sarah Blackstone, BS, Doktorandin in der Abteilung für entzündliche Erkrankungen des National Human Genome Research Institute und Medizinstudentin an der University of South Dakota in Vermillion, in der NIH-Erklärung. „Wir haben jedoch herausgefunden, dass dies eine zu starke Vereinfachung ist und dass sowohl die Haut als auch das Immunsystem eine aktive Rolle bei der Deaktivierung pansklerotischer Morphea spielen.“

Als die Forscher Zellkulturen betroffener Patienten untersuchten, sezernierten ihre unstimulierten Hautfibroblasten zwölfmal so viel IL-6 wie bei Fibroblasten gesunder Spender.

Wenn die Fibroblasten gesunder Spender während der Dauer eines Scratch-Assays IL-6 ausgesetzt wurden, zeigten sie viele der gleichen Heilungsprobleme wie Fibroblasten von DPM-Patienten: verringerte Migration, mangelnder Wundverschluss, verringertes Beta des transformierenden Wachstumsfaktors. induzierte Kontraktion und erhöhte Zellgröße.

„Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass die Gain-of-Function-Variante von STAT4 A635V eine autoinflammatorische Schleife verursacht, die weitgehend durch Interleukin-6 vermittelt wird und den Fibroblasten-Phänotyp steuert“, stellten Broderick und Kollegen fest.

Die Gabe von Anti-IL-6 an die Zellen betroffener Patienten in vitro verbesserte ihre Funktion nur geringfügig, was darauf hindeutet, dass die Hemmung der Autoinflammation in der Klinik eine vorgelagerte gezielte Behandlung dieses molekularen Signalwegs erfordern könnte, fügten sie hinzu.

Als die primären Hautfibroblasten des Patienten mit Ruxolitinib behandelt wurden, sanken die IL-6-Sekretionen deutlich und der Kratztest-Verschluss normalisierte sich nahezu. Auch die Aktivität von Genen, die Entzündungswege steuern – wie IFNG, IFNA, TNF, IL6 und STAT1 – nahm mit der Behandlung ab.

„Wir spekulierten, dass die STAT4-Funktionsgewinnmutationen von der JAK-Aktivität abhingen, und untersuchten den Einsatz des klinisch verfügbaren JAK-Inhibitors Ruxolitinib für Patienten in der am stärksten betroffenen Familie“, schrieben die Forscher. „Bei dem Patienten, der eine konsistente Therapie erhielt, beobachteten wir eine Normalisierung der meisten immunologischen Variablen und ein Verschwinden systemischer Symptome ohne Nebenwirkungen.“

Neben Ruxolitinib können monoklonale Anti-IL-6-Antikörper – wie Tocilizumab (Actemra), „das derzeit für interstitielle Lungenerkrankungen bei systemischer Sklerose zugelassen ist – eine alternative Therapie sein oder in Kombination mit JAK-Inhibitoren bei Patienten nützlich sein.“ mit DPM“, bemerkten Broderick und sein Team.

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Offenlegung

Die Studie wurde durch Zuschüsse der American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology Foundation, des Ludwig Institute for Cancer Research, der University of California San Diego und der Novo Nordisk Foundation unterstützt. Zusätzliche Unterstützung kam von der Deutschen Forschungsgemeinschaft, dem NIH, dem National Institute of General Medical Sciences, dem California Institute for Regenerative Medicine, der Hydrocephalus Association und der Scleroderma Research Foundation.

Broderick gab Zuschüsse der American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology und der Abteilung für Pädiatrie der University of California San Diego sowie Mittel von Novartis im Zusammenhang mit einer separaten Phase-II-Studie bekannt.

Hauptquelle

New England Journal of Medicine

Quellenangabe: Baghdassarian H, et al. „Variante STAT4 und Reaktion auf Ruxolitinib bei einem autoinflammatorischen Syndrom“ N Engl J Med 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2202318.