Vergleichsstudie zur Wirkung von Dapagliflozin im Vergleich zu Glimepirid auf die insulinregulierte Aminopeptidase (IRAP) und Interleukin

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 6302 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) ist eine der häufigsten Erkrankungen, die mit verschiedenen Medikamenten wie Glimepirid und Dapagliflozin behandelt werden kann. Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen von Dapagliflozin mit Glimepirid auf die Blutzuckerkontrolle, die Insulinresistenz und Biomarker wie (extrazelluläre Domäne der insulinregulierten Aminopeptidase) IRAPe, (Interleukin-34) IL-34 und (N-terminales Pro-b-Typ-Natriuretikum) zu vergleichen Peptid) NT-proBNP. An dieser Studie nahmen 60 Typ-2-Diabetiker teil, die randomisiert entweder Glimepirid 4 mg/Tag (Gruppe 1) oder Dapagliflozin 10 mg/Tag (Gruppe 2) erhielten. Zur biochemischen Analyse wurden zu Studienbeginn und nach dreimonatiger Behandlung Blutproben entnommen. Zusätzlich wird HOMA-IR berechnet. Drei Monate nach Erhalt der Intervention gibt es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Wirkungen von Glimepirid und Dapagliflozin auf FBG, PPBG, HbA1C %, Nüchterninsulin und HOMA-IR. Der Unterschied zwischen beiden Gruppen ist für IL-34 signifikant (p = 0,002) und nicht signifikant für IRAPe (p = 0,12) und NT-Pro BNP (p = 0,68). Sowohl Glimepirid als auch Dapagliflozin verbessern die Blutzuckerkontrolle deutlich und HOMA-IR ohne signifikanten Unterschied zwischen ihnen. Beide Medikamente verbesserten den NT-proBNP-Spiegel deutlich. Dapagliflozin hat eine grenzwertig signifikante Wirkung auf IRAPe, aber nicht auf IL-34, und Glimepirid hat eine signifikante Wirkung auf IL-34, aber nicht auf IRAPe.

Registrierung klinischer Studien: Diese Studie wurde auf Clinicaltrial.gov (NCT04240171) registriert.

Diabetes mellitus ist eine chronische Stoffwechselerkrankung, bei der es zu einem deutlichen Anstieg des Blutzuckerspiegels kommt. Diese Erhöhung ist mit schädigenden Auswirkungen auf Nerven, Augen, Blutgefäße, Herz und Nieren verbunden. Es gibt zwei Hauptsubtypen von Diabetes: Typ-1-Diabetes (T1DM), bei dem die Bauchspeicheldrüse aufgrund der Zerstörung von Insulin produzierenden Betazellen durch einen Autoimmunprozess wenig oder kein Insulin produziert. Dieser Typ wird als insulinabhängiger Diabetes bezeichnet. Typ-2-Diabetes (T2DM), bei dem der Körper eine Insulinresistenz entwickelt, was zu einem Funktionsdefizit von Insulin führt1. Die Behandlung von Patienten mit T2DM besteht aus Diät und Bewegung sowie anderen pharmakologischen Therapien, die entweder auf die Insulinsensitivität oder -sekretion abzielen. Zu diesen pharmakologischen Wirkstoffen gehören: Metformin, Sulfonylharnstoffe, Thiazolidindione, α-Glucosidase-Inhibitoren, Meglitinide, Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren, Natriumglukose-Cotransporter-2 (SGLT-2)-Inhibitoren, Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1). )-Agonist und selektive Amylin-Mimetika. Als Erstlinientherapie gilt im Allgemeinen Metformin2.

Glimepirid gehört zur Familie der Sulfonylharnstoffe, die zur Behandlung von Patienten mit T2DM eingesetzt werden. Es wirkt, indem es die Insulinsekretion aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse erhöht3. Glimepirid ist ein moderner Sulfonylharnstoff der zweiten Generation, der einmal täglich morgens zu einer Mahlzeit eingenommen wird. Es hat viele Vorteile gegenüber älteren Sulfonylharnstoffen, unter anderem verursacht es weniger Hypoglykämie und ist nicht mit kardiovaskulären Schäden verbunden4. Dapagliflozin ist ein selektiver Natriumglukose-Cotransporter-2 (SGLT-2)-Inhibitor, der bei der Behandlung von Patienten mit (T2DM) eingesetzt wird. SGLT-2 befindet sich in den proximalen Tubuli des Nephrons und ist für 90 % der Glukoseresorption verantwortlich. Die Hemmung dieses Cotransporters führt daher zu einem Glukoseverlust im Urin, was zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels und einer besseren Blutzuckerkontrolle führt5. Dapagliflozin verringert das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und wurde 2020 von der FDA zur Behandlung von Herzinsuffizienz zugelassen, da es das kombinierte Ergebnis aus kardiovaskulärem Tod und Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei Patienten mit Herzinsuffizienz reduziert Auswurffraktion (HFrEF)6,7. Unseres Wissens gibt es nur sehr wenige Studien zu den Auswirkungen von Glimepirid oder Dapagliflozin auf die Insulinresistenz, und es gibt keine Studie, die die Wirkung beider Medikamente direkt vergleicht.

Die homöostatische Modellbewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR) ist eine Methode zur Beurteilung der Insulinresistenz anhand von Nüchterninsulin und Nüchternglukosekonzentration. Das Modell hat sich als robustes klinisches und epidemiologisches Instrument erwiesen. Es ist zu einem der Standardwerkzeuge im Rüstzeug des klinischen Physiologen geworden8.

Einer der wichtigsten Ansätze zur Entwicklung einer Insulinresistenz ist die Veränderung der Glukosetransporter (GLUT)9. Normalerweise bewirkt Insulin die Translokation von GLUT-4 zur Plasmamembran. Eine insulinregulierte Aminopeptidase (IRAP) ist ein zelluläres Protein, das für die durch Insulin stimulierte Translokation von GLUT-4 zur Plasmamembran benötigt wird10. Als Reaktion auf Insulin verbindet sich IRAP mit GLUT4 in der Skelettmuskulatur und im Fettgewebe, den beiden Hauptspeicherorten für Glukose, und verlagert sich zur Plasmamembran11. Anschließend wird die extrazelluläre Region (IRAPs) des Proteins gespalten und in den Blutkreislauf abgegeben. Der IRAP-Transfer als Reaktion auf Insulin ist bei T2DM deutlich reduziert. IRAP, ein an GLUT4 gebundenes Protein, das direkt an der Insulin-vermittelten Glukoseaufnahme beteiligt ist11. Darüber hinaus scheint IRAPe ein vielversprechender potenzieller Indikator für Insulinresistenz bei T2DM-Populationen zu sein11,12.

Interleukin-34 (IL-34) ist ein Zytokin, das nachweislich auf Adipozyten exprimiert wird und positiv mit der Insulinresistenz korreliert. Es wurde festgestellt, dass IL-34 den durch Insulin stimulierten Glukosetransport in menschlichen differenzierten Adipozyten signifikant hemmt, was seine Rolle bei der Insulinresistenz erklären und es zu einem geeigneten Marker für die Anzeige des Insulinresistenzstatus bei T2DM-Patienten machen könnte13,14.

Natriuretische Peptide (NP) sind biomechanische Biomarker, die als Reaktion auf Entzündungen, Volumenüberladung, Hypoxie und Myokarddehnung von Herzmuskelzellen freigesetzt werden. Die Wirkung natriuretischer Peptide antagonisiert die Wirkung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und verringert darüber hinaus die Insulinresistenz in der Myokard- und Skelettmuskulatur. Der NP-Serumspiegel wird als Diagnoseinstrument für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz (HF) und das Risiko eines kardiovaskulären Todes verwendet, da der Serumspiegel mit der Entwicklung einer Herzinsuffizienz ansteigt. NP wurden vor allem bei der Vorhersage von Herzinsuffizienz und gesamten kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes eingesetzt15. Die ADVANCE-Studie hat gezeigt, dass NT-proBNP-Spiegel leistungsstarke Vorhersageinstrumente für das Risiko einer Herzinsuffizienz und des Todes durch kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus sind16. Obwohl es bisher keine Leitlinienempfehlungen gibt, haben sich NP als sehr leistungsfähiges diagnostisches und prädiktives Instrument für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus erwiesen, um das Risiko einer Herzinsuffizienz und anderer kardiovaskulärer Ereignisse vorherzusagen. Sie können auch zur Risikostratifizierung in dieser Population verwendet werden15,17.

Ziel dieser Studie ist es, die Wirkung von Dapagliflozin im Vergleich zu Glimepirid auf die Blutzuckerkontrolle, HOMA-IR und auf Marker wie IRAPe, IL-34 und NT-proBNP zu vergleichen und eine Beziehung zwischen diesen Parametern herzustellen.

Primäre Ergebnisse: Veränderung der Blutzuckerkontrolle und IRAPe.

Sekundäre Ergebnisse: Veränderung der IL-34- und NT-proBNP-Spiegel.

Hierbei handelt es sich um eine 3-monatige prospektive, doppelblinde, parallele, randomisierte Studie, an der 60 Typ-2-Diabetiker beiderlei Geschlechts teilnehmen, die aus Ambulanzen der Abteilung für Diabetes und Endokrinologie, Abteilung für Innere Medizin, Universitätskliniken Tanta, Tanta, Ägypten, rekrutiert wurden. Die Studie fand von Januar 2021 bis Februar 2022 statt. Alle Verfahren wurden gemäß ethischen Standards durchgeführt und von der Forschungs- und Ethikkommission der Damanhour-Universität genehmigt (Nr. 1219PP20). Die Studie wurde auf Clinical Trial.gov von (NCT04240171) registriert. Alle Probanden haben der Teilnahme an der Studie zugestimmt und eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben. Die Studienteilnehmer wurden gebeten, während des gesamten Studienzeitraums die üblichen Ernährungs- und Aktivitätsgewohnheiten beizubehalten. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 entweder der Dapagliflozin-Gruppe (n = 30) oder der Glimepirid-Gruppe (n = 30) zugeordnet. Alle Patienten erhielten vor Beginn der Studie mindestens ein Jahr lang täglich 1000 mg Metformin. Die Dapagliflozin-Gruppe erhielt täglich 10 mg Dapagliflozin zusätzlich zu ihrer üblichen Metformin-Dosis, während die Glimepirid-Gruppe täglich 4 mg Glimepirid zusätzlich zu ihrer üblichen Metformin-Dosis erhielt.

Bei den ausgewählten Patienten handelte es sich um unkontrollierte Typ-2-Diabetiker mit einem Alter zwischen 18 und 70 Jahren und einem Wert von glykiertem Hämoglobin A1c % (HbA1c %) ≥ 7. Es gab keine Beschränkungen hinsichtlich der Dauer der DM und des Geschlechts.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Typ-1-Diabetes, Leberfunktionsstörung, Malignität, Herzinsuffizienz, ischämischer Herzkrankheit in der Vorgeschichte, geplantem chirurgischen Eingriff sowie schwangeren und stillenden Frauen, Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente, abnormaler Leberfunktion, Nierenfunktionsstörung ( eGFR ≤ 60 ml/min) oder Blasenkrebs in der Vorgeschichte.

Für jeden Probanden wurde eine vollständige medizinische Untersuchung durchgeführt, um seinen Gesundheitszustand zu beurteilen. Es wurden Daten zu Gewicht, Größe, Geschlecht, Alter, Krankengeschichte und Medikamenteneinnahme erhoben. Der BMI wurde für jeden Patienten anhand der Formel BMI = Gewicht (kg)/Größe2 (m2) berechnet.

Die Blutproben wurden von jedem Patienten nach einer nächtlichen Fastenperiode von 12 Stunden (h) entnommen. Ein Blutstropfen wurde verwendet, um den Nüchternblutzucker mit dem Glukometer zu bestimmen. Den Patienten wurde erlaubt zu frühstücken, dann wurde nach 2 Stunden das Glukometer verwendet, um die 2 Stunden postprandiale Glukose zu bestimmen. Alle diese Proben wurden zu Beginn der Studie und drei Monate nach Erhalt der gewünschten Medikamente entnommen. Blutproben wurden 20 Minuten lang bei 2000–3000 U/min zentrifugiert, getrennt, in Röhrchen gesammelt und bis zur Durchführung der biochemischen Analyse bei –80 °C gelagert. Nüchternglukose und 2 h. Die postprandiale Glukose wurde mit einem Glukometer (Rightest, Bionime Corporation, Taiwan) bestimmt. ELISA-Kits (Enzyme-Linked ImuunoSorbent Assay) (Sunred Biological Technology Co., Ltd., Shanghai) wurden doppelt verwendet, um Nüchterninsulin zu bestimmen (Kit-Katalognummer: 201-12-0011, Empfindlichkeit: 0,352 mU/l und Testbereich). : 0,4–100 mU/l), glykiertes Hämoglobin (Turbidimetrie-Kit-Katalognummer: HBT1-100-0100, Empfindlichkeit: 1,4 % und Testbereich: 1,4 %–14 %), Interleukin-34 (IL-34) (Kit-Katalog). Nummer: 201-12-0044, Empfindlichkeit: 4,336 ng/ml und Testbereich: 5–1500 ng/ml), extrazelluläre Domäne der insulinregulierten Aminopeptidase (IRAPe) (Kit-Katalognummer: 201–12-4150, Empfindlichkeit: 0,236 ng/ml und Testbereich: 0,25–72 ng/ml) und natriuretische Peptide (NT-proBNP) (Kit-Katalognummer: 201-12-1240, Empfindlichkeit: 1,117 pg/ml und Testbereich: 2–360 pg /ml). Die homöostatische Modellbewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR) wurde anhand der Gleichung berechnet:

Alle Studienteilnehmer wurden während des dreimonatigen Studienzeitraums nachbeobachtet und alle haben bestätigt, dass sie während der Studie ihre Medikamente einhielten und ihre üblichen Ernährungs- und Aktivitätsgewohnheiten einhielten.

Die erforderliche Stichprobengröße wurde mit der G*Power-Software Version 3.1.0 (Institut für Experimentelle Psychologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, Deutschland) berechnet. Es wurde geschätzt, dass eine Gesamtstichprobengröße von 60 Patienten eine Aussagekraft von 95,4 % hätte, um eine mittlere bis große Effektgröße von 0,87 im gemessenen Ergebnis zu erkennen.

Eine statistische Analyse der Daten wurde durchgeführt und Boxplots wurden mit der IBM SPSS-Statistiksoftware Version 24 (IBM, Armonk, New York) erstellt. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert ± SD ausgedrückt. Der ungepaarte T-Test wurde zum Vergleich zwischen den beiden Gruppen verwendet, während der gepaarte T-Test verwendet wurde, um den Unterschied innerhalb der Gruppe zwischen Beginn der Studie und nach 3 Monaten festzustellen. Kategoriale Variablen werden als Zahlen (Prozentsatz) ausgedrückt und mithilfe des Chi-Quadrat-Tests (X2) verglichen. Die Korrelation zwischen Variablen wurde mithilfe der Pearson-Korrelation getestet. Das Signifikanzniveau wurde auf p < 0,05 festgelegt.

Die Auswahl, Randomisierung und Nachbeobachtung der Patienten während der Studie sind in Abb. 1 dargestellt. In jede Gruppe, Glimepirid-Gruppe und Dapagliflozin-Gruppe, wurden 30 Probanden aufgenommen. Die Grundmerkmale der Teilnehmer sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Flussdiagramm für Screening, Einschreibung, Randomisierung und Nachverfolgung der Studienteilnehmer.

Zu Studienbeginn gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden untersuchten Gruppen hinsichtlich demografischer Daten und der Krankengeschichte, wie in Tabelle 1 dargestellt; Die beiden Gruppen waren hinsichtlich des Alters angeglichen [53,47 ± 7,65 vs. 55,07 ± 7,42 Jahre; p = 0,41], Geschlechterverhältnis [M/F: 6/24 vs. 11/19; p = 0,152], Gewicht [93,43 ± 13,03 vs. 96,00 ± 10,31 kg; p = 0,40], Höhe [166,67 ± 8,74 vs. 167,13 ± 7,59 cm; p = 0,83], BMI [33,92 ± 6,03 vs. 34,57 ± 4,84 kg/m2; p = 0,65] in der Glimepirid-Gruppe bzw. in der Dapagliflozin-Gruppe. Die Krankengeschichte der Teilnehmer der Glimepirid-Gruppe im Vergleich zur Dapagliflozin-Gruppe lautete: Bluthochdruck [3 vs. 5; p = 0,448], ARB-Nutzung [14 vs. 13; p = 0,795], ACEI-Verwendung [3 vs. 5; p = 0,448].

Die biochemischen Daten in der Glimepirid-Gruppe im Vergleich zur Dapagliflozin-Gruppe betrugen FBG [197,3 ± 67,08 vs. 212,1 ± 68,76 mg/dl; p = 0,40], PPBG [284,37 ± 56,47 vs. 306 ± 93,07 mg/dl; p = 0,28], HbA1c [9,32 ± 1,81 vs. 9,57 ± 1,87 %: p = 0,60], Nüchterninsulin [19,98 ± 8,37 vs. 18,21 ± 11,74 µIU/ml; p = 0,50], HOMA-IR [9,86 ± 5,38 vs. 9,43 ± 5,93; p = 0,77], IRAPe [19,04 ± 7,03 vs. 18,42 ± 5,59 ng/ml; p = 0,71], IL-34 [462,37 ± 124,98 vs. 437,68 ± 136,02 pg. /ml; p = 0,47] und NT-ProBNP [93,29 ± 32,78 vs. 90,66 ± 43,35; p = 0,79], wie in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2 zeigt die untersuchten Variablen zu Studienbeginn und nach dreimonatiger Nachbeobachtung für beide Gruppen. Die Glimepirid-Gruppe zeigte eine signifikante Senkung des Nüchternblutzuckerspiegels (FBG) (p = 0,002), des 2-Stunden-postprandialen Blutzuckerspiegels (PPBG) (p < 0,0001) und des glykierten Hämoglobins (HbA1C) (p < 0,0001). während das Nüchterninsulin keinen signifikanten Unterschied zeigte (p = 0,08). Die Dapagliflozin-Gruppe zeigte auch eine signifikante Verringerung der drei Variablen FBG-Spiegel (p = 0,000001), PPBG-Spiegel (p = 0,00016) und HbA1C-Spiegel (p = 0,003), während das Nüchterninsulin keine signifikante Veränderung zeigte (p = 0,11). Es gibt keinen signifikanten Unterschied zwischen den Auswirkungen von Glimepirid und Dapagliflozin auf den FBG-Spiegel (p = 0,164), den PPBG-Spiegel (p = 0,47), den HbA1C-Spiegel (p = 0,35) und den Nüchterninsulinspiegel (p = 0,35).

Tabelle 2 zeigt, dass Glimepirid den HOMA-IR-Wert (p = 0,0018) sowie Dapagliflozin (p < 0,0001) signifikant senkte und es keinen signifikanten Unterschied zwischen der Wirkung beider Arzneimittel auf HOMA-IR gab (p = 0,15). .

Tabelle 2 zeigt, dass Glimepirid im Vergleich zum Ausgangswert keine signifikante Wirkung auf IRAPe (p = 0,76) hatte, während es signifikante Auswirkungen auf IL-34 (p < 0,0001) und NT-ProBNP (p = 0,001) hatte. Andererseits zeigte die Dapagliflozin-Gruppe einen grenzwertig signifikanten Unterschied bei den IRAPe-Spiegeln (p = 0,047) und einen signifikanten Unterschied bei den NT-ProBNP-Spiegeln (p = 0,01) und es gab keinen signifikanten Effekt auf den IL-34-Spiegel (p = 0,53). ) im Vergleich zum Ausgangswert. Der Unterschied zwischen beiden Gruppen ist für IL-34 signifikant (p = 0,002) und nicht signifikant für IRAPe (p = 0,12) und NT-Pro BNP (p = 0,68), wie in Abb. 2 und Tabelle 2 dargestellt.

Veränderungen der gemessenen Biomarker. Extrazelluläre IRAPe-Domäne der insulinregulierten Aminopeptidase, IL-34-Interleukin-34, NT-ProBNP N-terminales natriuretisches Pro-b-Typ-Peptid. Datenanalyse durch unabhängigen Stichproben-T-Test, bP: Grundlinie; aP: nach der Behandlung.

Tabelle 3 zeigt die Pearson-Korrelationsanalyse, NT-proBNP ist positiv mit IRAPe und IL-34 assoziiert.

Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die die Auswirkungen von Dapagliflozin und Glimepirid auf die Blutzuckerkontrolle, die Insulinresistenz und verschiedene Biomarker wie IRAPe, IL-34 und NT-pro BNP vergleicht.

Unsere Ergebnisse zeigen, dass sowohl Glimepirid als auch Dapagliflozin die Blutzuckerkontrolle bei den Studienpatienten deutlich verbessert haben, da sie den Nüchternspiegel, den 2-Stunden-postprandialen Blutzuckerspiegel und das glykierte Hämoglobin deutlich verbessert haben. Diese Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen von Goldberg et al. überein. die zeigten, dass Glimepirid die FBG-, 2-H-PPBG- und HbA1C-Spiegel signifikant senkte (p < 0,001)18, und der Befund von Ji et al. Dabei zeigte sich, dass Dapagliflozin den Nüchternblutzuckerspiegel und den 2-Stunden-postprandialen Blutzuckerspiegel sowie das glykierte Hämoglobin signifikant verbesserte (p < 0,0001)19. Wir fanden heraus, dass beide Medikamente keinen signifikanten Einfluss auf das Nüchterninsulin haben, im Gegensatz zu den Ergebnissen von Kabadi et al., die zeigen, dass Glimepirid das Nüchterninsulin signifikant reduziert (p < 0,01)20, aber das könnte an der unterschiedlichen Dauer liegen unserer Studie und ihrer Studie jedoch, Ramirez-Rodriguez et al. fanden heraus, dass Dapagliflozin bei prädiabetischen Patienten keinen signifikanten Einfluss auf das Nüchterninsulin oder die Insulinsekretion hat21, was mit unseren Ergebnissen übereinstimmt, unsere Ergebnisse beziehen sich jedoch auf Patienten mit Typ-2-Diabetes. Wir haben festgestellt, dass es keinen signifikanten Unterschied zwischen der Wirkung beider Medikamente auf FBG, 2-H PPBG, HbA1C und Nüchterninsulin gibt.

HOMA-IR wird häufig zur Beurteilung der Insulinresistenz anhand von Nüchternglukose und Nüchterninsulin eingesetzt8. Wir haben herausgefunden, dass sowohl Glimepirid als auch Dapagliflozin die Insulinresistenz deutlich reduziert haben, wie aus HOMA-IR hervorgeht. Diese Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen von Kabadi et al. überein. die zeigten, dass Glimepirid die Insulinsensitivität deutlich verbesserte20, und die Ergebnisse von Merovci et al. die zeigten, dass die Insulinsensitivität des gesamten Körpers durch Dapagliflozin22 verbessert wird. Wir fanden heraus, dass die Wirkung beider Medikamente auf die Insulinresistenz nicht signifikant unterschiedlich ist.

IRAP spielt eine wesentliche Rolle bei der Translokation von GLUT-4 zur Plasmamembran, die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer Insulinresistenz spielt. Bei dieser Translokation wird die extrazelluläre Domäne von IRAP (IRAPe) in das Blut freigesetzt10,11. IRAPe verhält sich umgekehrt proportional zur Insulinresistenz; sein Spiegel steigt, wenn die Insulinresistenz verringert wird, und die Insulinsensitivität verbessert sich. Unsere Studie hat ergeben, dass Glimepirid keinen signifikanten Einfluss auf IRAPe hat, was mit den Erkenntnissen von Elsheikh et al. übereinstimmt, die zeigten, dass Glimepirid nach dreimonatiger Behandlung keine signifikante Veränderung des IRAPe-Spiegels verursachte23.

Unsere Studie ergab, dass Glimepirid die Insulinresistenz verringerte, ohne einen signifikanten Einfluss auf den IRAPe-Spiegel zu haben. Dies kann auf HOMA-IR zurückgeführt werden, das als Indikator für die Insulinresistenz diente und auf der Grundlage der Nüchterninsulin- und Nüchternglukosekonzentration berechnet wurde. Es wurde festgestellt, dass Glimepirid den Glukosetransport stimuliert, indem es GLUT-1 und GLUT-424 beeinflusst. GLUT-1 ist ein Transmembranprotein, das den passiven Transport von Glukose ermöglicht25. Im Gegensatz zu GLUT-4, das zur Plasmamembran transloziert wird, erfordert diese Translokation IRAP und führt zur Spaltung der extrazellulären Domäne von IRAP (IRAPe), was den IRAPe-Spiegel im Blut erhöht10,11. Daher kann die durch HOMA-IR reflektierte Insulinresistenz durch Glimepirid ohne signifikante Veränderung des IRAPe verbessert werden.

Eine weitere mögliche Erklärung ist, dass IRAPe möglicherweise mehr Zeit benötigt, um als Reaktion auf Glimepirid zu bessern, oder dass möglicherweise höhere Glimepirid-Dosen erforderlich sind. Und da unsere Studie relativ kurz ist und die Stichprobengröße relativ klein ist, können wir die genaue Erklärung nicht bestätigen.

Wir fanden auch heraus, dass Dapagliflozin den IRAPe-Spiegel deutlich verbessert hat, aber da das Signifikanzniveau sehr nahe an der Signifikanzschwelle liegt und unsere Stichprobengröße relativ klein ist und die Dauer der Studie relativ kurz ist, muss dieses Ergebnis bestätigt werden Studie mit längerer Dauer und größerem Stichprobenumfang. Der Unterschied zwischen der Wirkung von Dapagliflozin und Glimepirid auf IRAPe ist nicht signifikant. Wir fanden heraus, dass Glimepirid den IL-34-Spiegel deutlich verbessert hat, im Gegensatz zu Dapagliflozin, das keinen signifikanten Einfluss auf den IL-34-Spiegel hat. Es gibt einen signifikanten Unterschied zwischen der Wirkung beider Medikamente auf IL-34. Diese Ergebnisse können dadurch erklärt werden, dass IL-34 ein alternativer Ligand für den Kolonie-stimulierenden Faktor-1 (CSF-1) ist. Es wurde festgestellt, dass IL-34 an der Entzündung und der Entwicklung einer Insulinresistenz beteiligt ist13. Es wurde festgestellt, dass Glimepirid eine entzündungshemmende Wirkung hat, was auf seine Wirkung auf den Liquor zurückzuführen ist26, während die entzündungshemmende Wirkung von Dapagliflozin durch die Aktivierung von NF-κB vermittelt wird27.

NT-proBNP sind Biomarker, die als Reaktion auf Entzündungen, Hypoxie oder Myokarddehnung vom Herzen freigesetzt werden. Sie haben sich als nützlicher Marker für die Vorhersage der Entwicklung einer Herzinsuffizienz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes erwiesen15. Wir fanden heraus, dass beide Medikamente den NT-proBNP-Spiegel deutlich verbessert haben. Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch zu Kusunose et al., deren Ergebnisse zeigten, dass der NT-proBNP-Spiegel unter Glimepirid erhöht war, und stimmen mit Jariwala et al. überein. deren Ergebnisse zeigten, dass der NT-proBNP-Spiegel mit Dapagliflozin deutlich gesenkt und verbessert wird. Es gibt keinen signifikanten Unterschied zwischen der Wirkung beider Medikamente auf NT-proBNP.

Sowohl Glimepirid als auch Dapagliflozin verbesserten die Blutzuckerkontrolle, die Insulinresistenz (wie durch HOMA-IR angezeigt) und NT-proBNP signifikant, ohne dass es bei Typ-2-Diabetikern einen signifikanten Unterschied zwischen ihnen gab. Allerdings hat Dapagliflozin eine grenzwertig signifikante Wirkung auf IRAPe und keinen signifikanten Einfluss auf IL-34, während Glimepirid eine signifikante Wirkung auf IL-34, jedoch nicht auf IRAPe hat.

Da beide Medikamente den NT-proBNP-Spiegel verbessern, können sie Diabetikern empfohlen werden, bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) besteht. Beide Medikamente haben eine verbesserte Insulinsensitivität, sodass sie für Patienten mit hoher Insulinresistenz sehr nützlich sein können, wobei Glimepirid eher für Patienten mit hohem IL-34-Spiegel empfohlen wird. Allerdings sind noch größere Studien mit längerer Nachbeobachtungszeit erforderlich, um den Nutzen beider Medikamente bei Diabetikern zu ermitteln.

Die Haupteinschränkungen dieser Studie sind die relativ kleine Stichprobengröße und die kurze Nachbeobachtungszeit. Daher scheinen weitere groß angelegte Studien notwendig. Eine weitere Einschränkung unserer Studie besteht darin, dass die postprandiale Insulinresistenz nicht untersucht wurde.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel [und seinen ergänzenden Informationsdateien] enthalten.

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Die Autoren sind allen Teilnehmern und den Ärzten der Abteilung für Endokrinologie und Diabetes am Tanta University Hospitals für ihre Hilfe und wertvollen Empfehlungen sehr dankbar.

Open-Access-Finanzierung durch die Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) in Zusammenarbeit mit der Egyptian Knowledge Bank (EKB).

Abteilung für klinische Pharmazie und Pharmaziepraxis, Fakultät für Pharmazie, Universität Damanhour, Damanhour, 22514, Ägypten

Rania Zekry & Rehab H. Werida

Abteilung für Biochemie, Fakultät für Pharmazie, Universität Damanhour, Damanhour, 22514, Ägypten

Jamal A. Omran

Abteilung für Diabetes und Endokrinologie, Abteilung für Innere Medizin, Universität Tanta, Tanta, Ägypten

Nashwa M. El-Gharbawi

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RZ, GAO und RHW überprüften die Literatur, erstellten das Studiendesign und führten Laboruntersuchungen der gesammelten Proben durch. Die Beurteilung der Eignung, die Auswahl der Teilnehmer, die Registrierung und die Erhebung klinischer Daten wurden von NME-G durchgeführt. Alle Autoren beteiligten sich an der statistischen Analyse der gesammelten Daten, verfassten und überarbeiteten das Manuskript. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Rehab H. Werida.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Zekry, R., Omran, GA, El-Gharbawy, NM et al. Vergleichsstudie zur Wirkung von Dapagliflozin im Vergleich zu Glimepirid auf die insulinregulierte Aminopeptidase (IRAP) und Interleukin-34 (IL-34) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus. Sci Rep 13, 6302 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-33417-3

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Eingegangen: 07. Oktober 2022

Angenommen: 12. April 2023

Veröffentlicht: 18. April 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-33417-3

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