Asperulosid schwächt Cadmium ab

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 5698 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Diese vorliegende Studie untersuchte die schützende Wirkung von Asperulosid (ASP) gegen Cadmium-induzierte nephrokardiale Toxizität. Ratten wurden fünf Wochen lang mit 50 mg/kg ASP und CdCl2 (5 mg/kg, p.o., einmal täglich) während der letzten 4 Wochen der ASP-Behandlung behandelt. Die Serumspiegel von Blutharnstoffstickstoff (BUN), Kreatinin (Scr), Aspartattransaminase (AST), Kreatinkinase-MB (CK-MB), Troponin T (TnT) und Laktatdehydrogenase (LDH) wurden ermittelt. Oxido-inflammatorische Parameter wurden über Malondialdehyd (MDA), reduziertes Glutathion (GSH), Katalase (CAT), Superoxiddismutase (SOD), Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-6 (IL-6) nachgewiesen. 1beta (IL-1β) und Kernfaktor Kappa B (NF-κB). Zusätzlich wurden die kardiorenalen Spiegel von Caspase 3, transformierendem Wachstumsfaktor β (TGF-β), α-Aktin der glatten Muskulatur (α-SMA), Kollagen IV und Bcl2 mittels ELISA oder immunhistochemischen Tests gemessen. Die Ergebnisse zeigten, dass ASP den durch Cd ausgelösten oxidativen Stress, Serum-BUN, Scr, AST, CK-MB, TnT und LDH sowie histopathologische Veränderungen signifikant verringerte. Darüber hinaus schwächte ASP die Cd-induzierte kardiorenale sowie Apoptose und Fibrose deutlich ab, indem es die Caspase-3- und TGF-β-Spiegel reduzierte und die Färbeintensität von a-SMA und Kollagen IV reduzierte, während es die Bcl2-Intensität erhöhte. Diese Ergebnisse zeigten, dass ASP durch die Abschwächung von Cd eine kardiale und renale Toxizität hervorrief, die auf die Verringerung von oxidativem Stress, Entzündungen, Fibrose und Apoptose zurückzuführen sein könnte.

Cadmium (Cd), ein natürlich vorkommendes schweres giftiges Metall, kommt in geringen Konzentrationen in der Erdkruste vor. Allerdings ist die Konzentration dieses krebserregenden Metalls in der Atmosphäre in den letzten Jahren aufgrund verschiedener Faktoren, darunter industrielle (Metalllegierungen, Nickel-Cd), enorm angestiegen Batterien, verschmutztes Wasser, Nahrungsmittel und Böden), landwirtschaftliche (Düngemittel) und Umweltverschmutzung (Zigarettenrauch). Aufgrund seiner stabilen zweiwertigen Kationeneigenschaft ist Cd nicht biologisch abbaubar und birgt ein erhebliches Gesundheitsrisiko für die menschliche Bevölkerung1,2. Es häufen sich Beweise, die die durch die Cd-Toxizität hervorgerufenen Schäden an mehreren Organen belegen. CD wurde mit Herz-, Nieren-, Leber- und Hodenverletzungen in Verbindung gebracht3,4. Darüber hinaus kann eine chronische Cd-Exposition zu Osteoporose, Knochenbrüchen und Anämie führen5.

Oxidativer Stress, der durch die übermäßige Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) entsteht, ist der Hauptverursacher der Pathogenese der Cd-induzierten Muti-Organ-Toxizität. Oxidativer Stress und ROS sind in der Lage, die Entzündungskaskade durch die Bildung proinflammatorischer Zytokine zu stimulieren6,7. Darüber hinaus kann Cd auch die Sulfhydrylhomöostase stören, was in der Unterdrückung der antioxidativen Abwehr gipfelt und gleichzeitig die zelluläre Apoptose fördert8,9. Die Eindämmung der nachteiligen Toxizität von Cd ist aufgrund des möglichen Risikos eines Fortschreitens der Toxizität bei Ansätzen wie der Chelat-Therapie eine große Herausforderung9. Allerdings hat die Antioxidantien-Therapie in den letzten Jahren aufgrund ihrer hemmenden Rolle bei oxidativem Stress und Entzündungen bei der Prävention oder Behandlung von Arzneimittel-/Metall-induzierter Organtoxizität enorm an Bedeutung gewonnen8,10,11. Da die Störung des Gleichgewichts von Oxidationsmitteln und Antioxidantien sowie die Auslösung von Entzündungsreaktionen ein wichtiger Mechanismus bei der Cd-induzierten Toxizität sind, könnte die Eliminierung der Oxido-Entzündung eine praktikable therapeutische Strategie zur Linderung der Cd-Toxizität sein.

Asperulosid (ASP) ist ein Iridoidglykosid, das in Rubiaceae-Pflanzen vorkommt und Berichten zufolge starke entzündungshemmende, krebshemmende, fettleibigkeitsfördernde und antioxidative Eigenschaften aufweist12,13. ASP linderte die oxidoinflammatorische Reaktion bei DSS-induzierter chronischer Kolitis14. In einer anderen Studie hemmte ASP die Entzündungswege NF-κB und MAPK bei akuten Lungenschäden15. Darüber hinaus haben Peng et al. berichteten, dass ASP uroprotektive Wirkungen gegen Cyclophosphamid-induzierte Urotoxizität zeigte, indem es oxidativen Stress und Entzündungen modulierte16. Es liegen jedoch keine Untersuchungen zum Potenzial von ASP zur Linderung der Cd-induzierten nephrokardialen Toxizität vor. In diesem Zusammenhang untersuchte diese Studie die nephrokardiale Schutzfunktion von ASP gegen Cd-induzierte Toxizität bei Ratten.

Asperulosid (erworben von Shanghai Yuanye Biotechnology Co., Ltd. Shanghai, China) wurde dankbar von Professor Jian Tang, Bozhou University, China, geschenkt. Cadmiumchlorid (CdCl2) wurde von Sigma-Aldrich Chemical Company, St. Louis, USA, bezogen. Alle anderen verwendeten Chemikalien waren von analytischer Qualität.

Diese Studie wurde an 24 erwachsenen männlichen Sprague-Dawley-Ratten (180–220 g) durchgeführt. Die Ratten wurden gemäß den Richtlinien für die Pflege und Verwendung von Labortieren der National Institutes of Health (NIH Publications No. 8023, überarbeitet 1978) untergebracht, gefüttert und behandelt und vom Institutional Animal Ethics Committee des Second Peoples Hospital der Stadt Wuhu genehmigt . Die Studie wird gemäß den ARRIVE-Richtlinien berichtet.

Die Ratten wurden mit einem Standard-Nagetierfutter (TROPHIC Animal Feed High-tech Co., Ltd. Nantong, China) und Wasser ad libitum unter Standard-Tierhaltungsbedingungen gefüttert. Nach sieben Tagen der Akklimatisierung wurden die Ratten wie folgt in vier Gruppen zu je sechs Ratten eingeteilt: Normale Kontrolle, 5 Wochen lang mit normaler Kochsalzlösung behandelt; ASP-Kontrollgruppe, die 5 Wochen lang mit 50 mg/kg ASP behandelt wurde; Die Cd-Kontrollgruppe behandelte 5 Wochen lang Kochsalzlösung + 5 mg/kg CdCl2 während der letzten 4 Wochen der Behandlung; ASP + Cd-Gruppe, behandelt mit 50 mg/kg ASP für 5 Wochen + 5 mg/kg CdCl2 während der ASP-Behandlung in den letzten 4 Wochen. CdCl2 und ASP wurden in Kochsalzlösung gelöst und den Tieren über eine orale Sonde verabreicht. Die in dieser Studie verwendeten Dosen von ASP und CdCl2 wurden aus früheren Studien übernommen9,10. Nach der letzten Behandlung wurden alle Tiere über Nacht nüchtern gehalten und Blutproben wurden mittels Herzpunktion unter Thiopentalanästhesie entnommen. Das Blut wurde zentrifugiert, um das Serum zu gewinnen, das für die biochemische Analyse verwendet wurde. Die Tiere wurden durch Zervixluxation getötet, das Herz- und Nierengewebe herausgeschnitten, mit kalter normaler Kochsalzlösung gewaschen und ein großer Teil des herausgeschnittenen Gewebes wurde sofort mit flüssigem Stickstoff eingefroren und bis zur weiteren Analyse bei –80 °C gelagert, während der Rest Ein Teil der entnommenen Gewebe wurde für histopathologische und immunhistochemische Untersuchungen in einer 10 %igen gepufferten Formalinlösung fixiert.

Die Serumkonzentrationen von Blutharnstoffstickstoff (BUN), Kreatinin (Scr), Aspartattransaminase (AST), Kreatinkinase-MB (CK-MB), Troponin T (TnT) und Laktatdehydrogenase (LDH) wurden mit kommerziellen Testkits von bestimmt Jiancheng Bioengineering Institute (Nanjing, China) und Cusabio Technology (Wuhan, China) gemäß den Protokollen des Herstellers.

Die Nieren- und Herzgewebe wurden in 0,1 M Phosphatpuffer (10 % w/v, pH 6,8) homogenisiert, zentrifugiert (6000 g für 30 Minuten bei 4 °C) und der von beiden Geweben erhaltene Überstand wurde der Analyse auf Superoxiddismutase unterzogen (SOD), Katalase (CAT), reduziertes Glutathion (GSH) und Malonaldehyd (MDA) wurden mit biochemischen Testkits (Jiancheng Bioengineering Institute, Nanjing, China) gemäß dem Protokoll des Herstellers gemessen.

Ebenso wurden die Konzentrationen von Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-1beta (IL-1β) und Kernfaktor Kappa B (NF-κB) in den Homogenaten mittels Standard-ELISA untersucht Methode gemäß dem Protokoll des Herstellers im Assay-Kit (Abcam, Cambridge, UK). Caspase 3 und TGF-β-Spiegel wurden mit ELISA-Kits von Cusabio Technology (China) bestimmt.

Die in 10 % gepuffertem Formalin gelagerten Nieren- und Herzproben wurden gespült, in Alkohol dehydriert, mit Xylol geklärt und in Paraffin eingebettet. Die Proben wurden weiter geschnitten und mit Eosin und Hämatoxylin (H&E) gefärbt. Die gefärbten Objektträger wurden unter einem Lichtmikroskop untersucht und fotografiert.

Von denselben Proben, die für die histologische Untersuchung verwendet wurden, wurden die Paraffinschnitte entparaffiniert und einer Antigengewinnung unterzogen. Nach dem Blockieren der endogenen Peroxidase mit 3 % H2O2 wurden die Schnitte mit PBS gewaschen, über Nacht bei 4 °C mit primären Antikörpern (Ventana Medical Systems, Inc, USA) inkubiert, gefolgt von einer 2-stündigen Inkubation mit sekundären Antikörpern bei Raumtemperatur. Danach wurden die Gewebeschnitte mit 3,3'-Diaminobenzidin gefärbt und 3 Minuten lang mit Hämatoxylin gegengefärbt. Braune Körnchen stellten eine immunhistochemische positive Färbung dar. Die mikroskopischen Bilder der Gewebe wurden mit der ImageJ-Software quantitativ ausgewertet. Die mittlere Farbprozentfläche der immungefärbten Proteine wurde mit der ImageJ-Software (NIH, USA) quantitativ bewertet. Kurz gesagt, zehn nicht überlappende Felder pro Gewebeabschnitt jeder Probe wurden zufällig gescannt, um den relativen Flächenprozentsatz der immunhistochemischen Expressionsniveaus von α-SMA, Kollagen IV und Bcl2 in verschiedenen Gruppen zu bestimmen. Die positiven Flächen wurden als Prozentsatz der positiv gefärbten Fläche dividiert durch die gesamte Gewebefläche berechnet.

Die Ergebnisse wurden als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt und mit GraphPad (Version 9.0) analysiert. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mithilfe einer einfaktoriellen ANOVA analysiert, gefolgt von einem Newman-Keuls-Test für mehrere Vergleiche. Als statistische Signifikanz wurde P < 0,05 festgelegt.

Die Tierpflege- und Versuchsverfahren wurden in Übereinstimmung mit den Richtlinien des National Institutes of Health (NIH Publications Nr. 8023, überarbeitet 1978) durchgeführt und vom Institutional Animal Ethics Committee des Second Peoples Hospital der Stadt Wuhu genehmigt.

Die Serum-BUN- und Scr-Werte von Ratten, denen Cd verabreicht wurde, waren im Vergleich zur Normal- und ASP-Kontrollgruppe signifikant erhöht (p < 0,05, Abb. 1). Interessanterweise reduzierte die Ergänzung mit ASP die erhöhten Werte dieser Nierenfunktionsparameter im Vergleich zur Cd-Gruppe deutlich (P < 0,05). Unterdessen waren die Serumkonzentrationen von AST, CK-MB, TnT und LDH in der Cd-Gruppe deutlich höher, während die Behandlung mit ASP die erhöhten Werte dieser Biomarker im Vergleich zur Cd-Gruppe umkehrte (Abb. 1).

Auswirkungen von Asperulosid auf Serum-BUN, Kreatinin, AST, CK-MB, TnT und LDH von Ratten, denen Cadmium verabreicht wurde. Histogramme stellen den Mittelwert ± SD dar (n = 6). Für alle Panels: ##p < 0,05 im Vergleich zu Normal- und ASP-Kontrollgruppen; **p < 0,05 im Vergleich zur Cd-Kontrollgruppe.

Die Wirkung von ASP auf die antioxidativen Enzymspiegel in der Leber und im Herzen ist in Abb. 2 dargestellt. Die Cd-Ratten zeigten einen erhöhten oxidativen Stress, der durch deutlich verringerte CAT-, SOD- und GSH-Spiegel beobachtet wurde, während der MDA-Spiegel im Vergleich zum Normalwert deutlich erhöht war ASP-Kontrollgruppen (Abb. 2, p < 0,05). Allerdings war bei den mit ASP behandelten Tieren der MDA-Spiegel deutlich reduziert, während die Aktivitäten von SOD, CAT und GSH im Vergleich zur Cd-Gruppe deutlich erhöht waren (Abb. 2).

Auswirkungen von Asperulosid auf die Nieren- und Herz-CAT-, SOD-, GSH- und MDA-Spiegel von Ratten, denen Cadmium verabreicht wurde. Histogramme stellen den Mittelwert ± SD dar (n = 6). Für alle Panels: ##p < 0,05 im Vergleich zu Normal- und ASP-Kontrollgruppen; **p < 0,05 im Vergleich zur Cd-Kontrollgruppe.

Die 4-wöchige Exposition von Ratten gegenüber Cd erhöhte die nephrokardialen Spiegel proinflammatorischer Zytokine, einschließlich TNF-α, IL-6 und IL-1β, im Vergleich zu den Kontrollgruppen signifikant (Abb. 3). Im Gegensatz dazu zeigten die mit ASP behandelten Ratten signifikant niedrigere Konzentrationen von TNF-α, IL-6 und IL-1β, wenn sie der Cd-Gruppe gegenübergestellt wurden (Abb. 3). Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse auch, dass der NF-кB-Spiegel in der Cd-Gruppe im Vergleich zu normalen Ratten und ASP-Kontrollratten deutlich erhöht war (p < 0,05), während die Behandlung mit ASP den NF-кB-Spiegel im Vergleich zur Cd-Gruppe signifikant modulierte (Abb. 3).

Auswirkungen von Asperulosid auf Nieren- und Herz-TNF-α, IL-6, IL-1β und NF-кB von Ratten, denen Cadmium verabreicht wurde. Histogramme stellen den Mittelwert ± SD dar (n = 6). Für alle Panels: ##p < 0,05 im Vergleich zu Normal- und ASP-Kontrollgruppen; **p < 0,05 im Vergleich zur Cd-Kontrollgruppe.

Die vierwöchige Verabreichung von Cd erhöhte die kardiorenalen Caspase-3- und TGF-β-Spiegel in der Cd-Gruppe im Vergleich zu den Kontrollgruppen signifikant (p < 0,01) (Abb. 4). Dagegen reduzierte die Behandlung mit ASP (50 mg/kg) den Cd-vermittelten Anstieg von Caspase 3 und TGF-β im Vergleich zur Cd-Gruppe signifikant (Abb. 4).

Auswirkungen von Asperulosid auf Nieren- und Herz-Caspase 3 und TGF-β von Ratten, denen Cadmium verabreicht wurde. Histogramme stellen den Mittelwert ± SD dar (n = 6). Für alle Panels: ##p < 0,05 im Vergleich zu Normal- und ASP-Kontrollgruppen; **p < 0,05 im Vergleich zur Cd-Kontrollgruppe.

H&E-gefärbtes Nierengewebe der Cd-Gruppe zeigte im Vergleich zur normalen Gruppe und der ASP-Kontrollgruppe grobe Veränderungen, einschließlich glomerulärer Schrumpfung und Atrophie, mesangialer Ausdehnung und Infiltration entzündlicher Zellen sowie einer signifikanten Störung der Nierentubuli (Abb. 5). Im Gegensatz zu den Cd-Ratten waren die histopathologischen Veränderungen der Nieren in den mit ASP behandelten Gruppen deutlich reduziert (Abb. 5).

Histopathologische Veränderungen im Nieren- und Herzgewebe von Ratten, denen Cadmium verabreicht wurde. Schwarze Pfeile: Nierenkanälchen und Ansammlungen von Entzündungszellen. X 400. Balken = 100 µm.

Darüber hinaus zeigten die Herzgewebe der Cd-Gruppe im Vergleich zu den normalen Gruppen mit deutlich angeordneten und strukturierten Myokardfasern und Kardiomyozyten gestörte Herzmuskelfasern, eine Verstopfung der Blutgefäße im Myokard mit erheblicher Infiltration von Entzündungszellen und nekrotische Myozyten (Abb. 5). Andererseits zeigte der H&E-Abschnitt des Herzgewebes der mit ASP behandelten Ratten eine signifikante Abschwächung der histopathologischen Schäden, die in der Gruppe, der nur Cd verabreicht wurde, beobachtet wurde (Abb. 5).

Die immunhistochemische Proteinexpression von Bcl2, α-SMA und Kollagen IV im Nieren- und Herzgewebe ist in Abb. 6 dargestellt. Im Vergleich zur Normal- und ASP-Kontrollgruppe gab es einen signifikanten Anstieg der Färbungsintensitäten von α-SMA und Kollagen IV, während die Färbeintensität von Bcl2 in der Cd-Gruppe deutlich verringert war. Während die ASP-Behandlung die Intensität der Bcl2-Färbung deutlich erhöhte und in der Folge die Ansammlung von α-SMA und Kollagen IV im Vergleich zur Cd-Gruppe verringerte (Abb. 6).

Immunhistochemische Färbung von (A) Bcl2, Kollagen IV und α-SMA, (B) quantitative Mengen von Bcl2, Kollagen IV und α-SMA im Nierengewebe von Ratten, denen Cadmium verabreicht wurde. Immunhistochemische Färbung von (C) Bcl2, Kollagen IV und α-SMA, (D) quantitative Konzentrationen von Bcl2, Kollagen IV und α-SMA im Herzgewebe von Ratten, denen Cadmium verabreicht wurde. Die Daten wurden als Mittelwert ± SD (n = 4) dargestellt. . ##p < 0,05 im Vergleich zu Normal- und ASP-Kontrollgruppen; **p < 0,05 im Vergleich zur Cd-Kontrollgruppe.

Nieren- und Herztoxizitäten sind zwei der am häufigsten auftretenden negativen Auswirkungen auf die Gesundheit, die mit der Cadmiumexposition einhergehen. Cd ist ein giftiges Schwermetall, das aufgrund zahlreicher menschlicher Aktivitäten, einschließlich industrieller und landwirtschaftlicher Verschmutzungen, in der Umwelt weit verbreitet ist. Das Vorhandensein dieses Metalls in der Umwelt ist für lebende Organismen wie Pflanzen, Tiere und Menschen sehr schädlich17,18. Cd kommt im Boden, im Gemüse, im Obst sowie in kontaminiertem Wasser vor, und das Einatmen/Einnehmen dieser kontaminierten Lebensmittel- oder Wasserproben führt zu verschiedenen Organtoxizitäten, insbesondere wenn es über einen längeren Zeitraum konsumiert wird17,19. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Herz, Leber, Niere und Hoden die Hauptzielorgane der Cd-Toxizität sind20,21,22. Daher untersuchte diese Studie die Rolle von ASP bei der Linderung der durch Cd induzierten nephrokardialen Toxizität bei Ratten.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass eine Cd-Intoxikation zu einem signifikanten Anstieg der Serumspiegel von BUN und Kreatinin führte. Diese biochemischen Nierenparameter gelten als Standard-Biomarker für Nierenschäden. Im Falle einer Nierenschädigung gelangen diese Marker in den Blutkreislauf und führen zu erhöhten Werten17,23. Die Behandlung mit ASP senkte die Werte dieser Nierenschädigungsindikatoren deutlich. Unterdessen wurde nach einer Cd-Intoxikation ein signifikanter Anstieg der Serumspiegel von TnT, LDH, CM-KB und AST beobachtet. Im Allgemeinen sind TnT, LDH, CM-KB und AST unter normalen physiologischen Bedingungen im Zytoplasma der Kardiomyozyten beheimatet. Bei Anzeichen einer Herzschädigung oder eines Herzinfarkts werden diese Enzyme jedoch auch in den Blutkreislauf freigesetzt, was zu erhöhten Konzentrationen im Serum führt. Daher gelten diese Biomarker als Indikator für eine Myokardschädigung24,25. Die gleichzeitige Gabe von ASP und Cd reduzierte die Werte dieser kardialen Biomarker deutlich. Diese Ergebnisse wurden durch eine histopathologische Analyse des nephrokardialen Gewebes der Tiere, die einer Cd-Toxizität ausgesetzt waren, weiter validiert. Dabei wurden schwere pathologische Defekte wie Nekrose, Infiltration von Entzündungszellen und eine gestörte Strukturarchitektur festgestellt, während die Behandlung von Cd-vergifteten Tieren mit ASP diese Veränderungen reduzierte nahezu normal.

Der wichtigste pathophysiologische Mechanismus, der die Cd-Toxizität vermittelt, hängt von reaktiven Sauerstoffspezies und durch oxidativen Stress verursachten Schäden ab. Es ist bekannt, dass eine längere Exposition gegenüber Giftstoffen wie Schwermetallen wie Cd eine Lawine der ROS-Produktion in den Mitochondrien auslöst, die eine Reihe von Signalwegen auslöst, die mit oxidativem Stress verbunden sind26,27,28. Cd induziert indirekt die Bildung von ROS, einschließlich Superoxid, Wasserstoffperoxid, Stickoxid und Hydroxylradikalen, was zu einer Hemmung der Elektronentransportkette in den Mitochondrien, einer Erschöpfung des intrazellulären GSH und der Bildung von Lipidperoxid führt4. Ein Großteil der durch Cd vermittelten Toxizität ist auf ein Redoxungleichgewicht zurückzuführen, insbesondere auf einen verringerten GSH-Spiegel, antioxidative Enzymaktivitäten und eine erhöhte Lipidperoxidation. Tatsächlich geht man davon aus, dass die Lipidperoxidation ein Hauptmerkmal von Cd-induziertem oxidativem Stress ist, der nachweislich direkt proportional zum Ausmaß oder der Dauer der Exposition ist4,29. In einer kürzlich durchgeführten Studie verstärkte die Cd-Toxizität die Proteinoxidation und Lipidperoxidation und reduzierte gleichzeitig die Aktivität antioxidativer Enzyme (SOD, CAT und GPx) in der Niere von Ratten30. Elmallah et al. berichteten auch über erhöhte MDA-Spiegel mit entsprechender Unterdrückung antioxidativer Enzyme in den Hoden von Ratten, die Cd-Toxizität ausgesetzt waren31. In Übereinstimmung mit diesen Berichten führte eine Cd-Vergiftung zu einer drastischen Verringerung des GSH-Spiegels und der Aktivitäten von SOD und CAT, während MDA deutlich erhöht war. Interessanterweise hatte ASP eine starke antioxidative Wirkung, indem es die Lipidperoxidation (MDA) reduzierte und die Aktivitäten von SOD, CAT sowie den GSH-Spiegel bei den behandelten Ratten erhöhte.

Der herzliche Zusammenhang zwischen Entzündung und oxidativem Stress war eine treibende Kraft für die durch diese beiden Ereignisse vermittelten pathophysiologischen Ergebnisse. Es wurde oft gezeigt, dass ROS-induzierter oxidativer Stress eine Reihe entzündungsähnlicher Wege in Gang setzt. Diese Entzündungsreaktionen können zusätzlich zu einer zusätzlichen ROS-Erzeugung führen, was zu einem viskosen oxido-inflammatorischen Zyklus führt32,33. Insbesondere wurde weithin berichtet, dass Cd-Toxizität mit Entzündungsreaktionen in Immunzellen durch die Aktivierung des Kernfaktors Kappa B (NF-κB) verbunden ist, was anschließend zu erhöhten Spiegeln proinflammatorischer Zytokine, insbesondere TNF-α, IL-6 und IL, führt -1β, was in einer akuten/chronischen Entzündung und Gewebeschädigung gipfelt34,35. In dieser Studie waren die Spiegel proinflammatorischer Zytokine, einschließlich TNF-α, IL-1β und IL-6, sowie NF-κB im Herz- und Nierengewebe nach Exposition gegenüber CD-Toxizität signifikant erhöht. ASP hingegen hob die Cd-induzierte Entzündungsreaktion auf und verhinderte kardiorenale Schäden, indem es die Spiegel dieser Entzündungsmediatoren reduzierte.

Es wurde auch gezeigt, dass Cd die durch ROS/oxidativen Stress vermittelte Apoptose verstärkt, was zu Gewebeschäden führt. Insbesondere zielt Cd auf die Mitochondrien durch die Aktivierung mehrerer intrinsischer und extrinsischer apoptotischer Wege, einschließlich Caspasen und proapoptotischer Proteine. Frühere Studien haben gezeigt, dass p53, Caspase 3 und Bax als Reaktion auf die Cd-Toxizität hochreguliert werden, während das antiapoptotische Bcl-2-Protein herunterreguliert wird36,37. In dieser Studie wurde beobachtet, dass die Cd-induzierte Toxizität den Caspase-3-Spiegel erhöhte, während die Expression des Bcl-2-Proteins deutlich reduziert wurde. ASP kehrte diese Veränderungen bei den behandelten Ratten deutlich um.

In dieser Studie war der TGF-β1-Spiegel signifikant erhöht und die immungefärbte Expression von α-SMA und Kollagen IV war bei Cd-exponierten Ratten dramatisch erhöht, wohingegen die gleichzeitige Verabreichung mit ASP diese Marker der kardiorenalen Fibrose deutlich verbesserte. Immer mehr Beweise zeigen, dass Fibrose und die Ablagerung extrazellulärer Matrix (ECM) eine entscheidende Rolle bei der durch Cd induzierten kardiorenalen Toxizität spielen27,38. Der TGF-β-Signalweg ist entscheidend am Fortschreiten der interstitiellen Fibrose beteiligt und beschleunigt den Beginn und das Fortschreiten von Glomerulosklerose, tubulointerstitieller Fibrose und Kardiomyozytenfibrose über die Differenzierung von Myofibroblasten und ECM-Ablagerungen, was zu einer beschleunigten Kollagen- und α-SMA-Akkumulation führt27,38. Darüber hinaus kann TGF-β1 auch eine erhöhte Produktion von ROS und Entzündungen induzieren39. Interessanterweise hemmte die Behandlung mit ASP die kardiorenale Fibrose bei Ratten durch die Unterdrückung des TGF-β-Spiegels sowie der α-SMA- und Kollagen-IV-Expression.

Zusammenfassend zeigte diese Studie, dass die Cd-Toxizität die Entstehung von oxidativem Stress, Apoptose und Entzündungen im Herz-Nieren-Gewebe der Ratten verstärkt. Darüber hinaus induzierte Cd auch kardiorenale Fibrose, indem es die TGF-β/α-SMA/Kollagen IV-Expression verstärkte. Dagegen linderte die ASP-Behandlung die durch Cd ausgelöste Herz-/Nephrotoxizität durch Modulation von oxidativem Stress, Entzündung, Apoptose und Fibrose. Daher kann ASP als potenzielles Mittel zur Vorbeugung einer Cd-vermittelten Toxizität angesehen werden.

Die Daten sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Zhiyang Kong & Chunhong Liu

Traditionelles thailändisches medizinisches Forschungs- und Innovationszentrum, Fakultät für traditionelle thailändische Medizin, Prince of Songkla University, Hat Yai, 90110, Thailand

Opeyemi Joshua Olatunji

African Genome Center, Polytechnische Universität Mohammed VI, Ben Guerir, 43150, Marokko

Opeyemi Joshua Olatunji

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KZ: Konzeptualisierung, Methodik, Datenkuration; CL: Datenkuration, Visualisierung, Überwachung und Ressourcen; OOJ: Konzeptualisierung, Methodik, Schreiben – Vorbereitung des Originalentwurfs, Verfassen, Überprüfen und Bearbeiten des Manuskripts. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft und genehmigt.

Korrespondenz mit Chunhong Liu oder Opeyemi Joshua Olatunji.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Kong, Z., Liu, C. & Olatunji, OJ Asperulosid mildert die durch Cadmium verursachte Toxizität, indem es oxidativen Stress, Entzündungen, Fibrose und Apoptose bei Ratten hemmt. Sci Rep 13, 5698 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-29504-0

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Eingegangen: 07. Dezember 2022

Angenommen: 06. Februar 2023

Veröffentlicht: 07. April 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-29504-0

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