Sind Hormone für den hohen Tau-Wert bei Frauen verantwortlich?

10. Mai 2023

Eine Überraschung, die die Tau-PET-Bildgebung ergab, war, dass Frauen im gleichen klinischen Stadium der Alzheimer-Krankheit dazu neigen, mehr Verfilzungen anzusammeln als Männer. Was könnte das erklären? Einige frühere Studien deuteten auf eine hormonelle Ursache hin, und neue Daten untermauern diese Theorie. Im JAMA Neurology vom Mai berichten Forscher unter der Leitung von Rachel Buckley vom Massachusetts General Hospital in Boston, dass Frauen mit früher Alzheimer-Krankheit, deren Wechseljahre vor dem 46. Lebensjahr einsetzten – oder die spät mit der Hormonersatztherapie begonnen hatten – tendenziell mehr Knoten hatten als ihre Vergleichsgruppe Gruppen. Die Daten spiegeln frühere Erkenntnisse wider, wonach Frauen, die viele Jahre nach der Menopause mit der Einnahme von Hormonen begonnen haben, ein höheres Demenzrisiko haben.

„Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die zeigt, dass die Tau-Ablagerung dem bereits festgestellten Zusammenhang zwischen später HT-Intervention und AD-Demenz zugrunde liegen könnte“, schreiben die Autoren.

Dennoch sind weibliche Sexualhormone nicht die ganze Geschichte (zur Übersicht siehe Cui et al., 2023). Andere Studien haben X-chromosomale Gene als Risiko- oder Schutzfaktoren in Verbindung gebracht (Nachrichten vom August 2020; Nachrichten vom Oktober 2022). Darüber hinaus können geschlechtsspezifische Stressreaktionen über die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse des Körpers ebenfalls Einfluss auf die AD-Pathologie haben. In „The May 2 Brain“ berichteten Forscher unter der Leitung von John Cirrito und Carla Yuede von der Washington University in St. Louis, dass Stress nur bei weiblichen Mäusen die Freisetzung von Aβ aus Neuronen steigerte. Männer hatten einen Schutz namens β-Arrestin. Diese Art von Stress wurde auch mit Tau-Hyperphosphorylierung und -Aggregation in Verbindung gebracht.

Michelle Mielke von der Wake Forest University in Winston-Salem, North Carolina, stellte fest, dass das höhere Risiko bei Frauen wahrscheinlich mehrere Ursachen hat. „Hormone tragen dazu bei, aber es gibt noch viele andere Faktoren, die sich bei Männern und Frauen unterscheiden, etwa das kardiovaskuläre und metabolische Risiko sowie die Reaktionen auf Stress und Depressionen“, sagte sie gegenüber Alzforum. Der relative Beitrag jedes einzelnen bleibt unklar.

Hormone und Tangles. In mehreren Gehirnregionen hatten Frauen, die vorzeitig (orange) oder früh (blau) in die Wechseljahre kamen, mehr Knoten als Frauen, deren Wechseljahre nach dem 45. Lebensjahr begannen (schwarz). Die Assoziation hielt nur bei Vorhandensein von Amyloid-Plaque an (gepunktete blaue Linie). [Mit freundlicher Genehmigung von Coughlan et al., JAMA Neurology, ©2023 American Medical Association, alle Rechte vorbehalten.]

Frühere Bildgebungsstudien von Buckley und anderen haben über eine fortgeschrittenere Tangle-Pathologie bei Frauen als bei Männern in einem bestimmten Stadium der AD berichtet (Konferenznachrichten vom August 2018; Nachrichten vom Februar 2019; Nachrichten vom November 2019). Um herauszufinden, ob Hormone eine Rolle spielen, untersuchten Buckley und Kollegen Daten aus dem Wisconsin Registry for Alzheimer Prevention, einer Beobachtungsstudie an kognitiv gesunden älteren Erwachsenen. Erstautorin Gillian Coughlan verglich MK6240-Tau-PET-Scandaten von 193 Frauen und 99 Männern. Ihr Durchschnittsalter betrug 67 Jahre und 52 von ihnen waren im PiB-PET amyloidpositiv.

In WRAP hatten Frauen wie in früheren Studien in mehreren Gehirnregionen ein höheres durchschnittliches Tau-PET-Signal als gleichaltrige Männer. Dieser Zusammenhang zwischen Sex und Tangles wurde nur bei Vorhandensein von Amyloid-Plaques beobachtet. Die Autoren berechneten den Schwellenwert, der erforderlich ist, um diesen Zusammenhang zu erkennen, zwischen 19 und 38 Zentiloiden; 24 gilt als Schwelle für eine hirnweite Amyloidpositivität.

Die Probe war jedoch winzig. Einunddreißig Frauen in der Studie waren Amyloid-positiv. Unter ihnen hatten die sechs Frauen, deren Wechseljahre vor dem 46. Lebensjahr begannen, schlimmere Verwicklungen in mehreren Gehirnregionen als die anderen; Die Ergebnisse waren statistisch signifikant.

Etwa die Hälfte der Frauen in WRAP hatte eine Hormonersatztherapie angewendet. Auch hier hatten Amyloid-positive Frauen mit HRT in der Vorgeschichte mehr Tangles als solche ohne. Dieser Effekt trat hauptsächlich bei Frauen auf, die mehr als fünf Jahre nach der Menopause mit der HRT begonnen hatten.

Dies stimmt mit früheren Daten überein. Die große Women's Health Initiative berichtete erstmals über den Zusammenhang zwischen HT und Demenz (Nachrichten vom Juli 2002; Nachrichten vom November 2002; Nachrichten vom Mai 2003), was zu einem massiven Rückgang des klinischen Einsatzes von HRT führte. Spätere Studien verfeinerten dies und zeigten, dass Hormone bei frühzeitiger Gabe keinen Schaden anrichten (Nachrichten vom Juni 2013; Nachrichten vom August 2018).

In der vorliegenden Arbeit berichten Buckley und Kollegen, dass sie neben dem Tangle-Effekt feststellen, dass dieselben zwei Faktoren – frühe Menopause und späte HRT – mit subtilen Defiziten bei kognitiven Tests korrelieren. Sie glauben, dass zukünftige, größere Studien diese Daten weiterverfolgen sollten.

Mielke stimmte zu. „Angesichts der geringen Stichprobengröße sind die Ergebnisse mit Vorsicht zu genießen“, sagte sie gegenüber Alzforum. Dennoch glaubt sie, dass die Ergebnisse den Beweis ergänzen, dass hormonelle Faktoren das Demenzrisiko bei Frauen beeinflussen. „Was ist mit dem Wechseljahrsübergang, der zu diesem Risiko beitragen könnte?“ Sie fragte.

Roberta Brinton von der University of Arizona, Tucson, stellte fest, dass Buckleys Daten mit ihren eigenen Erkenntnissen übereinstimmen, dass Frauen mehr Amyloidplaque haben als Männer gleichen Alters und dass diese Anhäufung oft in der Menopause beginnt. „Frauen haben ein höheres Risiko für AD, nicht weil sie länger leben als Männer, sondern weil die Krankheit bei Frauen früher beginnen kann – während des Übergangs in die Wechseljahre“, schrieb sie an Alzforum (vollständiger Kommentar unten).

Stress und Sex. Bei weiblichen Mäusen aktiviert der Corticotropin-Releasing-Faktor CRF-Rezeptoren und steigert so die Aβ-Produktion. Bei männlichen Mäusen entfernt β-Arrestin CRF-Rezeptoren und blockiert so den Signalweg. [Mit freundlicher Genehmigung von Edwards et al., Brain.]

Cirrito und Kollegen untersuchten ihrerseits einen anderen Geschlechtseffekt, und zwar bei Mäusen statt bei Menschen. Da stressbedingte Gesundheitszustände bei Frauen dieser Generation häufiger auftreten als bei Männern und Hormone die Stressreaktionen verändern können, fragten sich die Forscher, ob dies das AD-Risiko beeinflussen könnte (Nolen-Hoeksema et al., 1999; Henein et al., 2022; Klusmann et al., 2023).

Erstautorin Hannah Edwards maß 18 Stunden lang stündlich den Aβ40-Spiegel in der interstitiellen Flüssigkeit von APP/PS1-Mäusen, die drei Stunden lang in einem engen Plastikkegel eingesperrt waren. Diese Art der Zurückhaltung verstärkt physiologische Anzeichen von Stress, und tatsächlich stiegen während dieser Erfahrung sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Mäusen die Plasma-Corticosteronspiegel an.

Im Gehirn trat ein Geschlechtsunterschied auf. Bei weiblichen Mäusen signalisierte das Stresshormon Corticotropin Releasing Factor (CRF) den Neuronen im Hippocampus, die synaptische Übertragung anzukurbeln und dabei 10- bis 30-mal mehr zu feuern als vor dem Stress. Bei männlichen Mäusen riss das Adapterprotein β-Arrestin CRF-Rezeptoren von der Oberfläche von Neuronen ab und hielt so deren Aktivität niedrig. Infolgedessen schoss der ISF-Aβ40-Wert bei weiblichen Mäusen innerhalb von zwei Stunden nach der Belastung um 50 Prozent in die Höhe und blieb während des gesamten Messzeitraums hoch. Bei männlichen Mäusen blieb Aβ40 unverändert.

Die Blockierung des CRF-Rezeptors bei Weibchen verhinderte einen Anstieg von Aβ in ihrer interstitiellen Flüssigkeit, während das Ausschalten von β-Arrestin bei männlichen Mäusen dazu führte, dass sie wie Weibchen reagierten. Wie bei Frauen verhinderte die Blockierung von CRF-R bei männlichen β-Arrestin-Knockouts den Anstieg von Aβ. „[Unsere Studie ist] die erste, die auf der Ebene der Zellsignalisierung ermittelt, warum Stress krankheitsbedingte Proteine ​​bei Männern und Frauen unterschiedlich beeinflusst“, schreiben die Autoren.

Cirrito und Kollegen untersuchten nicht, was mit Tau nach Stress passierte. Eine frühere Studie des verstorbenen John Trojanowski und seiner Kollegen von der University of Pennsylvania, Philadelphia, ergab jedoch, dass Zwangsstress die Tau-Hyperphosphorylierung und -Aggregation bei PS19-Tauopathie-Mäusen erhöhte. Es verursachte auch Neurodegeneration und Gedächtnisstörungen. Durch die Blockierung des CRF-Rezeptors wurde dies gestoppt, was zeigt, dass der zugrunde liegende Mechanismus derselbe war wie in Cirritos Studie. In der Studie von Trojanowski wurden die Auswirkungen nicht nach Geschlecht aufgeschlüsselt (Carroll et al., 2011). – Madolyn Bowman Rogers

Ich war gespannt, dieses Papier zu lesen. Es wiederholte unsere früheren Untersuchungen, die zeigten, dass der perimenopausale Übergang ein Übergang vom Rückgang des Glukosestoffwechsels im Gehirn zur Aktivierung des Stoffwechsels eines Hilfsbrennstoffs – Lipiden – ist. Unsere Forschung sowohl auf Entdeckungs- als auch auf klinischer Ebene hat gezeigt, dass die Lipide, die als Hilfsbrennstoff verwendet werden, aus weißer Substanz stammen können. Wir haben außerdem gezeigt, dass die Verwendung von Lipiden als Hilfsbrennstoff mit dem Abbau der weißen Substanz verbunden sein kann. Wir haben außerdem sowohl auf der Ebene der präklinischen als auch der klinischen Bildgebung des menschlichen Gehirns gezeigt, dass Frauen beim Übergang in die Perimenopause Aβ-Ablagerungen im Gehirn entwickeln und das Volumen der weißen Substanz verringern können. Sowohl die durch PIB-PET nachgewiesenen Amyloidablagerungen als auch der durch die MRT festgestellte Rückgang des Volumens der weißen Substanz sind im postmenopausalen Gehirn größer.

Im Hinblick auf die Hormontherapie haben wir die Auswirkungen der Hormontherapie ausführlich erforscht. Die Ergebnisse unserer mechanistischen und klinischen Wissenschaft zeigen, dass:

Brinton RD, Yao J, Yin F, Mack WJ, Cadenas E.Perimenopause als neurologischer Übergangszustand . Nat Rev Endocrinol. 2015 Jul;11(7):393-405. Epub 26. Mai 2015 PubMed.

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Kim YJ, Brinton RD.Präzisionshormontherapie: Identifizierung positiver Responder . Klimakterium. 2021 Aug;24(4):350-358. Epub 2021 22. Februar PubMed.

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Brinton RD. Die gesunde Zellausrichtung der Östrogenwirkung: mitochondriale Bioenergetik und neurologische Auswirkungen . Trends Neurosci. 2008 Okt;31(10):529-37. PubMed.

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