Ein Lebensverlaufsansatz zur Erforschung der biologischen Einbettung der sozioökonomischen Position und der sozialen Mobilität durch zirkulierende Entzündungsmarker

Scientific Reports Band 6, Artikelnummer: 25170 (2016) Diesen Artikel zitieren

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Eine niedrigere sozioökonomische Position (SEP) wird durchweg mit einem schlechteren Gesundheitszustand in Verbindung gebracht. Um die mögliche biologische Einbettung und die Folgen von SEP-Erfahrungen vom frühen Leben bis zum Erwachsenenalter zu untersuchen, untersuchen wir, wie SEP-Indikatoren zu verschiedenen Zeitpunkten im Lebensverlauf mit einer Kombination von 28 Entzündungsmarkern zusammenhängen können. Anhand von aus dem Blut gewonnenen Entzündungsprofilen, die mit einem Multiplex-Array bei 268 Teilnehmern aus der italienischen Komponente der European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Kohorte gemessen wurden, bewerten wir den Zusammenhang zwischen frühem Leben, jungem Erwachsenenalter und SEP im späteren Erwachsenenalter mit jedem Entzündungsmarker separat oder indem man sie zu einem entzündlichen Score kombiniert. Wir stellten eine erhöhte Entzündungslast bei Teilnehmern fest, deren Vater einer manuellen Tätigkeit nachging, und zwar durch erhöhte CSF3-Plasmaspiegel (G-CSF; β = 0,29; P = 0,002) und einen erhöhten Entzündungswert (β = 1,96; P = 0,029). Anschließend wurde die soziale Mobilität durch die Interaktion zwischen dem Beruf des Vaters und dem höchsten Beruf im Haushalt modelliert. Dabei zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen „stabilen nicht manuellen“ Profilen im Lebensverlauf und „manuellen bis nicht manuellen“ Profilen (β = 2,38, P = 0,023). ). Ein niedriger SEP im Kindesalter ist mit einem leichten Anstieg der Entzündungslast bei Erwachsenen verbunden; Die Analyse der sozialen Mobilität deutet jedoch auf einen stärkeren Effekt einer sozialen Aufwärtsmobilität im Laufe des Lebens hin.

Mittlerweile wurde festgestellt, dass weltweit gesundheitliche Unterschiede zwischen den sozioökonomischen Gruppen bestehen1. Insbesondere sozioökonomische Benachteiligungen im Laufe des Lebens stehen im Zusammenhang mit einem schlechten Gesundheitszustand im Erwachsenenalter2,3. Mehrere epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Gesundheitsverhalten und Lebensstilfaktoren wichtige Faktoren für soziale Ungleichheiten sind, das sozioökonomische Gefälle im Gesundheitsbereich jedoch nicht vollständig erklären können4,5. Ein vermuteter Mechanismus, der die sozioökonomische Position (SEP) und Gesundheitsergebnisse im Laufe der Zeit verknüpft, beinhaltet eine unterschiedliche Aktivierung einer Vielzahl physiologischer und biologischer Reaktionen6. Ein wichtiger biologischer Mechanismus zur Anpassung an die Umwelt sind die Stressreaktionssysteme7, die die Freisetzung von Stresshormonen steuern, deren Spiegel viele biologische Mechanismen verändern, einschließlich Entzündungs- und Immunreaktionen8.

Entzündungen sind ein wichtiger Signalweg bei der Entstehung chronischer Krankheiten, darunter Herz-Kreislauf-Störungen und mehrere Krebsarten9. Mehrere Studien haben den Einfluss von SEP auf die Konzentration von Entzündungsmarkern untersucht und gezeigt, dass eine geringere Bildung und/oder ein geringeres Einkommen mit einer höheren Entzündungslast verbunden sind10,11,12,13,14,15. Zusätzliche Studien ergaben, dass sowohl ungünstige sozioökonomische Umstände im frühen Leben als auch im Erwachsenenalter das Potenzial haben, den Entzündungsstatus zu verändern16,17. Aktuelle Studien verwendeten einen Lebensverlaufansatz und identifizierten Entzündungsmarker als (teilweise) Erklärung für soziale Unterschiede im Gesundheitszustand18,19. Die überwiegende Mehrheit dieser Studien verwendete C-reaktives Protein (CRP) als allgemeinen Proxy zur Charakterisierung des Entzündungsstatus20 und einige andere verwendeten alternative Entzündungsmarker wie Interleukin 6 (IL6)10,11,12,13, Fibrinogen14,15 oder Tumor Nekrosefaktor α (TNF-α)11,13. Da sich frühere Studien nur auf eine begrenzte Anzahl von Entzündungsmarkern stützten, bleibt die Verallgemeinerung der berichteten Biomarker-spezifischen Zusammenhänge mit SEP auf die Entzündungslast ungewiss. Um die natürliche Komplexität von Entzündungsprofilen und deren Regulierung (z. B. pleiotrope Effekte und teilweise Redundanzen bei Entzündungsmarkern) zu erfassen, haben wir uns hier für einen tiefergehenden Ansatz durch den Einsatz einer breiten Palette von Zytokinen, Chemokinen und Proliferationsfaktoren entschieden21. 22,23. Multiplex-Assay-Plattformen ermöglichen die gleichzeitige Bewertung einer großen Anzahl zirkulierender Entzündungsmarker in kleinen Plasmamengen24 und ermöglichen daher eine umfassende Bewertung der Rolle dieser Marker in unserem Beobachtungskontext.

Unsere Studie zielt darauf ab, zu untersuchen, wie SEP im Laufe des Lebens wahrscheinlich durch das Entzündungssystem eingebettet wird. Mithilfe proteomischer Profile, die aus prospektiv gesammelten peripheren Blutproben von 268 Teilnehmern der italienischen Komponente der European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Italien) gewonnen wurden, haben wir den Zusammenhang zwischen frühem, jungem und erwachsenem SEP mit 28 Entzündungsmarkern bewertet. Diese wurden einzeln und gemeinsam als Entzündungsscore untersucht. Wir gehen davon aus, dass Teilnehmer mit niedrigem SEP eine schwach ausgeprägte Entzündungsreaktion haben. Darüber hinaus wollen wir feststellen, ob SEP im frühen Leben mit SEP im Erwachsenenalter interagiert, um das Entzündungsniveau zu beeinflussen.

Wie in der Ergänzungstabelle S1 angegeben, unterscheiden sich die Hauptmerkmale der Studienpopulation von der ursprünglichen EPIC-Italien-Population durch Alter, Geschlecht und Rekrutierungszentrum: Sie sind älter, hauptsächlich Frauen, die in Mittelitalien rekrutiert wurden (43,3 % aus Florenz). Diese Unterschiede hängen alle mit dem verschachtelten Fall-Kontroll-Design zusammen, es wurden jedoch keine besonderen Unterschiede hinsichtlich ihrer SEP-Metriken beobachtet, trotz eines etwas höheren Anteils an Teilnehmern mit niedrigerem Bildungsniveau. Eine detaillierte Beschreibung der Studienteilnehmer findet sich in Tabelle 1. Unabhängig vom SEP-Indikator sind Teilnehmer in der Gruppe mit niedrigem SEP tendenziell älter, haben einen höheren BMI und weisen eine geringere Raucherprävalenz auf als Teilnehmer in höheren SEP-Kategorien.

Wir untersuchten erste Zusammenhänge zwischen jedem der 28 Entzündungsmarker und unseren drei SEP-Indikatoren (Beruf des Vaters, Bildung, höchster Haushaltsberuf) separat. Für alle Indikatoren wurde die „hohe“ sozioökonomische Gruppe als Referenz verwendet und ein positiver Zusammenhang weist daher auf einen erhöhten Entzündungsgrad hin. „Niedrige“ sozioökonomische Gruppe (Tabelle 2A). Die Entzündungsproteinkonzentrationen zeigten allgemein positive Assoziationen mit dem Beruf des Vaters und negative Assoziationen mit dem Bildungsniveau und der höchsten Beschäftigung im Haushalt. Nach der Korrektur mehrerer Tests sowohl mit der Bildung als auch mit der höchsten beruflichen Position im Haushalt bleibt kein Zusammenhang signifikant, während ein Zusammenhang zwischen den CSF3-Werten und dem Beruf des Vaters bestehen blieb: Ein niedrigerer Beruf des Vaters war mit höheren CSF3-Werten verbunden (β = 0,29, P = 0,002, Abb. 1). Bereinigt um Bildung (Modell B-1) und zusätzlich um SEP im Erwachsenenalter (Modell C) blieb der Zusammenhang zwischen CSF3 und SEP im frühen Leben, wenn auch leicht abgeschwächt, signifikant (P < 0,008). Eine zusätzliche Anpassung der drei potenziellen Störfaktoren (BMI, Rauchen, Alkohol, siehe Methoden) wirkte sich nur geringfügig auf die Punktschätzungen aus (Tabelle 3A).

(a) Studie zu Plasma-Entzündungsfaktoren der beruflichen Stellung des Vaters. Der −log10-p-Wert ist durch die Richtung der Effektgrößenschätzung gekennzeichnet und wird gegen jedes der 28 Proteine aufgetragen. Die graue Linie zeigt das Signifikanzniveau pro Test an, das die FWER auf einem 5 %-Niveau steuert. (b) Boxplot der logarithmisch transformierten CSF3- (oder G-CSF-)Plasmaspiegel pro Berufsgruppengruppe des Vaters.

Wir haben einen diskreten Entzündungswert definiert (Bereich: [0–27], siehe Methoden), der den gesamten Entzündungsstatus misst. Es wurde festgestellt, dass der Score signifikant ausschließlich mit dem Beruf des Vaters zusammenhängt (Tabelle 2B): Der entzündliche Score war bei Teilnehmern höher, deren Vater eine niedrige berufliche Position innehatte (β = 1,96, P = 0,029); Umgekehrt war der Entzündungswert bei Teilnehmern mit niedrigem Bildungsniveau oder niedrigem höchsten Haushaltsberuf niedriger, diese Zusammenhänge waren jedoch nicht signifikant (β = –1,02, P = 0,26 bzw. β = –1,35, P = 0,15).

Der Zusammenhang zwischen dem Entzündungswert und dem SEP im frühen Leben (Tabelle 3B) wurde durch die Bereinigung um Bildung und höchste Haushaltsbeschäftigung verstärkt. Wie oben hatten weitere Anpassungen für potenzielle Störfaktoren keinen Einfluss auf unsere Ergebnisse. Die Bildung des Teilnehmers und der höchste Haushaltsberuf des Teilnehmers waren nur dann signifikant mit dem Entzündungswert verknüpft, wenn der Beruf des Vaters berücksichtigt wurde (Modell B-1 bzw. Modell B-2): Der Entzündungswert war bei Teilnehmern mit niedrigem Bildungsniveau oder niedrigem höchsten Haushaltsberuf niedriger . Der Bildungsstand des Teilnehmers und der höchste Haushaltsberuf des Teilnehmers verloren an statistischer Signifikanz, wenn beide SEP-Indikatoren im Modell gleichzeitig angepasst wurden (Modell C).

Als Sensitivitätsanalyse führten wir eine Hauptkomponentenanalyse der 28 Entzündungsmarker durch und die erste Hauptkomponente (PC1, die 35,7 % der Varianz erklärt) wurde als alternativer kontinuierlicher Entzündungsscore verwendet. Die Verwendung von PC1 als Entzündungs-Score schwächte unsere Ergebnisse leicht ab, diese blieben jedoch konsistent: ein signifikanter Zusammenhang zwischen PC1 und der beruflichen Position des Vaters, stabil nach Berücksichtigung des SEP im frühen Leben und ein nicht signifikanter Zusammenhang mit der Bildung des Teilnehmers und der höchsten Haushaltsbeschäftigung, in die entgegengesetzte Richtung, die nach Anpassung an den Beruf des Vaters signifikant wurde (Tabelle 3C). Aufgrund der beobachteten negativen Korrelation zwischen dem Entzündungs-Score und PC1 (ρ = −0,89, P < 0,001) weist ein höherer PC1-Score auf einen niedrigeren Entzündungs-Score hin, und die Schätzungen der Effektgröße weisen umgekehrte Vorzeichen auf.

Um das Potenzial für eine Interaktion zwischen dem SEP im frühen Leben und dem SEP des Teilnehmers im späteren Leben auf den Entzündungsscore zu testen, haben wir die Auswirkung der sozialen Mobilität auf den Entzündungsscore modelliert. Aus den Analysen haben wir einen Anstieg des Entzündungswerts zwischen den Gruppen „stabil nicht manuell“ und „manuell bis nicht manuell“ identifiziert (β = 2,38, P = 0,02, Tabelle 4A), was auf eine Stimulation des Entzündungssystems bei den Teilnehmern schließen lässt einen sozialen Aufstieg erleben (Abb. 2). Ergebnisse unter Verwendung von PC1 als Entzündungsscore zeigten einen unterschiedlichen Entzündungsstatus zwischen „stabil, nicht manuell“ und „manuell bis nicht manuell“, wenn auch nicht signifikant (β = –0,72, P = 0,17, Tabelle 4B).

Box-and-Whisker-Diagramm, das die Verteilung des Entzündungswerts über die vier Kategorien des sozialen Mobilitätsindex zusammenfasst.

Sensitivitätsanalysen, die die soziale Mobilität als Wechselwirkung zwischen dem Beruf des Vaters und der eigenen Ausbildung des Teilnehmers neu definieren, wurden durchgeführt und lieferten ähnliche Ergebnisse, allerdings mit stärkeren Assoziationen für den Entzündungswert (Ergänzungstabelle S2).

In der vorliegenden Studie untersuchten wir den Zusammenhang zwischen Entzündungsmarkern und SEP zu verschiedenen Zeitpunkten im Leben anhand einer Gruppe von 28 Plasma-Entzündungsproteinkonzentrationen, die separat betrachtet oder zu einem Entzündungsscore kombiniert wurden. Wir stellten die Hypothese auf, dass SEP physiologisch zu unterschiedlichen Zeitpunkten eingebettet sein könnte und anschließend die Entzündungslast beeinflusst. Beim getrennten Testen aller 28 Marker in Bezug auf die drei SEP-Indikatoren ergab sich nur ein signifikanter Zusammenhang: Ein niedriger Beruf des Vaters war mit einem höheren CSF3-Wert verbunden. Wir haben außerdem gezeigt, dass Teilnehmer, die berichteten, dass ihr Vater einer „manuellen“ Beschäftigung nachging, im späteren Leben einen höheren Entzündungswert aufwiesen als diejenigen, deren Vater einer „nichtmanuellen“ Beschäftigung nachging. Bei getrennter Untersuchung wurden keine signifikanten Zusammenhänge zwischen der Bildung der Teilnehmer und dem höchsten Beruf im Haushalt festgestellt. Dennoch deutete eine anschließende Analyse des Entzündungs-Scores im Lebensverlaufskontext (von der Kindheit bis zum Erwachsenenalter) darauf hin, dass Teilnehmer mit sozialer Aufstiegsmobilität höhere Entzündungs-Scores aufwiesen als diejenigen, die weiterhin sozial begünstigt blieben.

Um die Robustheit unserer Ergebnisse gegenüber der Messung des Entzündungsstatus zu testen, haben wir als unbeaufsichtigte Alternative auch den Entzündungsstatus als erste Hauptkomponente (PC1) definiert, die aus den 28 Entzündungsmarkern ermittelt wurde. Wir identifizierten konsistente, wenn auch statistisch abgeschwächte Assoziationen mit dem Beruf des Vaters in unseren Lebensverlaufsmodellen unter Berücksichtigung der eigenen Bildung der Teilnehmer und/oder des höchsten Haushaltsberufs. Auch soziale Mobilitätsanalysen mit PC1 lieferten ähnliche Zusammenhänge, diese erreichten jedoch keine statistische Signifikanz. Diese Konsistenz kann zumindest teilweise durch die starke Korrelation zwischen unserem Entzündungswert und PC1 (ρ = −0,89) erklärt werden. Unsere Schätzungen und Schlussfolgerungen blieben nach Bereinigung um Verhaltensfaktoren (Rauchen und Alkoholkonsum sowie BMI) deutlich stabil und liefern damit den Beweis, dass das Entzündungssignal, das wir als SEP-Marker melden, unabhängig von den potenziellen Entzündungssignaturen dieser Faktoren ist. Wir können die Möglichkeit nicht ausschließen, dass andere Faktoren zu den Mechanismen beitragen, die SEP und Entzündung verbinden. Dazu gehören anthropometrische und Adipositas-Variablen wie Größe, Gewicht, Taillen- und Hüftumfang sowie das Verhältnis von Taille zu Hüfte. Basierend auf Modell C haben wir jede dieser Kovariaten separat weiter angepasst (Ergänzungstabelle S3). Anschließend haben wir körperliche Aktivität und Hormonersatztherapie als potenzielle Störfaktoren in das resultierende vollständig angepasste Modell aufgenommen (Ergänzungstabelle S4). Wie aus diesen Tabellen hervorgeht, war der Zusammenhang zwischen dem Entzündungswert und der beruflichen Position des Vaters in allen diesen zusätzlichen Modellen robust.

Die Größe unserer Studienpopulation bleibt begrenzt, was unsere methodischen Entscheidungen einschränkte. Zunächst wurden die verfügbaren Variablenkategorien für den Beruf des Vaters, die Bildung des Teilnehmers und den höchsten Beruf im Haushalt neu kodiert (binäre Indikatoren). Die Gründe für diese Neukodierung waren 1) konzeptionelle Typologien von Berufen und Bildungsabschlüssen, die Vorstellungen von Hierarchie und/oder Arbeitsbelastung vermitteln, 2) die Maximierung der Untergruppenstichproben, um eine ausreichende statistische Aussagekraft zu erreichen. Dennoch kann es zu Fehlklassifizierungsfehlern gekommen sein, da bei der Neukodierung falsche Annahmen getroffen wurden. Als Sensitivitätsanalyse führten wir alle Analyse-Codierungsprofis in der Klasse mit niedrigem Bildungsniveau durch und die Ergebnisse änderten sich nur geringfügig (Ergänzungstabelle S5). Aus den im EPIC-Datensatz verfügbaren sozioökonomischen Indikatoren haben wir unsere drei Maßnahmen ausgewählt, basierend auf (i) ihrer eindeutigen Definition, (ii) der klaren Unterscheidung der jeweils entsprechenden kritischen Lebensphasen und (iii) ihrer Generalisierbarkeit auf andere Bevölkerungsgruppen. Diese Indikatoren bieten ein individuelles Maß für die sozioökonomische Erfahrung im Laufe des Lebens und können als solche Informationen über den Zugang des Einzelnen zu sozialen und wirtschaftlichen Ressourcen liefern. Sie können auch individuelle Faktoren (z. B. materielle, verhaltensbezogene oder psychosoziale Faktoren) oder makroökologische Merkmale (z. B. geografische Lage) erfassen, die den Zusammenhang zwischen dem sozialen Umfeld und dem Entzündungsprozess bestimmen. Unsere Ergebnisse könnten auch durch einen möglichen Mangel an Repräsentativität unserer Studienpopulation beeinträchtigt werden, die sich aus einer in eine Kohorte eingebetteten Krebs-Fallkontrollstudie ergibt. Um mögliche (fallbedingte) Populationsverzerrungen zu berücksichtigen, führten wir alle Analysen außerdem durch, indem wir die Studienpopulation auf gesunde Kontrollpersonen beschränkten. Wie in der Ergänzungstabelle S6 zusammengefasst, verringerte die kleinere Stichprobengröße die statistische Aussagekraft und die Assoziationsmaße wurden anschließend abgeschwächt. Dennoch waren die Vorzeichen und Schätzungen der Effektgrößen alle konsistent und die meisten relevanten Zusammenhänge erwiesen sich als nominell signifikant (P < 0,05).

Darüber hinaus umfasst unsere Studienpopulation einen großen Anteil potenzieller Brustkrebsfall-Kontrollpaare (N = 100 Teilnehmer). Dies wirkt sich sicherlich auf die Repräsentativität des Geschlechterverhältnisses innerhalb unserer Studienpopulation aus, kann aber angesichts der höheren Brustkrebsinzidenz, die in höheren SEP-Klassen beobachtet wird, auch die Generalisierbarkeit unserer Ergebnisse beeinträchtigen25. Letzteres könnte möglicherweise die kontraintuitive Richtung der Assoziationen erklären, die mit den SEP-Indikatoren für junge und erwachsene Menschen getrennt und dem Entzündungsgrad gefunden wurden. Mehrere Studien haben den Einfluss von SEP im Kindesalter (gemessen am Beruf des Vaters oder an der Ausbildung des Vaters) auf die Konzentration von Entzündungsmarkern im Erwachsenenalter untersucht; Die meisten von ihnen haben gezeigt, dass ein niedrigerer SEP im frühen Leben mit einem höheren Spiegel an CRP18,26,27, dem Fibrinogen18,26,27 und dem IL-618,28 verbunden war. Über die Zusammenhänge zwischen SEP im Kindesalter und anderen Entzündungsmarkern, einschließlich anderer Zytokine, Chemokine und Proliferationsfaktoren, die an der Entzündungskaskade beteiligt sind, ist jedoch wenig bekannt. Obwohl CSF3 nur bei der individuellen Analyse der Entzündungsmarker assoziiert war, zeigten unsere Ergebnisse, dass die berufliche Stellung des Vaters umgekehrt mit dem Entzündungswert zusammenhing und stützten somit die Hypothese einer globalen Auswirkung auf das Entzündungssystem. Nach unserem Kenntnisstand untersuchte eine einzige Studie den Zusammenhang zwischen sozialer Mobilität und der Konzentration von Entzündungsmarkern. In dieser Arbeit haben Loucks et al. berichteten über einen erhöhten Spiegel des interzellulären Adhäsionsmoleküls 1 (ICAM-1), des Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptors 2 (TNFR2) und der Lipoprotein-assoziierten Phospholipase A2 (Lp-PLA2) bei Teilnehmern mit sozialer Aufstiegsmobilität (geringe SEP im Kindesalter und hohes Erwachsenenalter)18.

Drei Modelle wurden klassischerweise vorgeschlagen, um den Zusammenhang zwischen SEP im Lebensverlauf und Erkrankungen bei Erwachsenen zu erklären29. Das Modell der kritischen Periode geht davon aus, dass widrige sozioökonomische Umstände im frühen Leben biologische Systeme dauerhaft verändern und langfristige Auswirkungen auf die Gesundheit haben können. Das Akkumulationsmodell geht davon aus, dass die Anhäufung von Widrigkeiten im Laufe des Lebens negative Auswirkungen auf die Gesundheit hat, während das Modell der sozialen Mobilität davon ausgeht, dass sich SEP im Laufe der Zeit entwickeln kann, und einen unterschiedlichen Effekt stabiler oder variierender SEP-Verläufe auf Gesundheit und Wohlbefinden berücksichtigt. Unsere Daten stützen sowohl die Hypothese der kritischen/sensiblen Periode, da die berufliche Position des Vaters einen stärkeren Einfluss auf das Entzündungsniveau im Erwachsenenalter hatte, als auch die Hypothese der sozialen Mobilität, bei der Teilnehmer, deren SEP im Laufe der Zeit zunahm, höhere Entzündungsniveaus aufwiesen. Unsere Ergebnisse unterstützen das Akkumulationsmodell jedoch nicht.

Unseres Wissens ist die vorliegende Studie die erste, die eine umfassende Analyse der Entzündungsreaktion auf sozioökonomische Erfahrungen im Lebensverlaufskontext unter Verwendung von Profilen mit höherer Auflösung liefert. Die Verwendung des Entzündungsscores als zusammenfassendes Maß der 28 Entzündungsmarker zusammen mit seiner kontinuierlichen Alternative ermöglichte es uns, die Hypothese zu stützen, dass SEP im frühen Leben zu anhaltenden Veränderungen in der Entzündungsreaktion führt.

Trotz der oben genannten Einschränkungen liefert unsere Studie Belege für die Existenz biologisch geprägter Reaktionen auf sozioökonomische Erfahrungen und Lebensverläufe, wie sie im Konzept der Verkörperung formalisiert werden30. Daher sind weitere Arbeiten unter Einbeziehung größerer Populationen und möglicherweise anderer „Omics“-Profile erforderlich, um auf mehreren molekularen Ebenen die Mechanismen zu untersuchen, die an der biologischen Reaktion auf SEP-Erfahrungen beteiligt sind. Obwohl eine weitere Validierung erforderlich ist, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass sowohl frühes SEP als auch soziale Aufstiegsmobilität einen langfristigen Effekt auf Entzündungen haben, der sich später im Leben auf die Gesundheit auswirken kann.

Unsere Studienpopulation stammt aus dem EnviroGenoMarkers (EGM)-Projekt, das ursprünglich darauf abzielte, anhand mehrerer „–omics“-Profile neue Biomarker für das Non-Hodgkin-Lymphom und das Brustkrebsrisiko zu identifizieren23. Wir schließen in diese Studie 268 EGM-Teilnehmer aus der italienischen Komponente von EPIC31 ein, für die anthropometrische, Lebensstil-, Ernährungs- und sozioökonomische Faktoren mithilfe von Fragebögen erfasst wurden. Alle Teilnehmer gaben ihre Einverständniserklärung ab und das EPIC-Studienprotokoll wurde vom Prüfungsausschuss der Internationalen Agentur für Krebsforschung und von allen lokalen Instituten, die Teilnehmer rekrutierten, genehmigt. Die Studie wurde gemäß den genehmigten Richtlinien durchgeführt. Zwischen 2 und 13 Jahren nach der Rekrutierung bei EPIC wurden NHL- (N = 84) und Brustkrebsfälle (N = 50) diagnostiziert und über lokale Krebsregister identifiziert. Für jeden identifizierten Fall wurde eine Zufallskontrolle unter allen zum Zeitpunkt der Diagnose des Indexfalls lebenden und krebsfreien EPIC-Teilnehmern in Italien ausgewählt, abgeglichen nach Zentrum (Turin, Varese, Neapel, Ragusa und Florenz), Geschlecht und Datum der Blutentnahme Sammlung (+/−6 Monate) und Alter bei Einstellung (+/−2,5 Jahre). Bioproben wurden einem Entzündungsprofil in zwei verschiedenen Chargen unterzogen, darunter 100 bzw. 34 Fall-/Kontrollpaare. Alle Bioproben wurden unter Einbeziehung der Teilnehmer an EPIC Italien gesammelt. Zum Zeitpunkt der Blutentnahme waren alle Teilnehmer krebsfrei.

Die Stichprobenauswahlstrategie ist in der ergänzenden Abbildung S1 beschrieben.

Um die Aussagekraft und Interpretierbarkeit zu wahren, wurden die Lebensverlauf-SEP-Faktoren aus dem EPIC-Fragebogen dichotomisiert. Der SEP im Kindesalter wurde anhand der Beschäftigung des Vaters gemessen und in die beiden folgenden Kategorien umkodiert: i) „Handwerker“ (N = 147), bestehend aus: ungelernten Arbeitern (N = 52), Facharbeitern (N = 59) und Landwirten (N = 36); und ii) „Angestellte“ (N = 87), bestehend aus: Einzelhändlern (N = 30), Angestellten (N = 40) und Selbstständigen (N = 17).

Der SEP im jungen Erwachsenenalter wurde anhand der eigenen Ausbildung des Teilnehmers gemessen, die dichotomisiert wurde als i) „Hoch“ (über dem Mindestniveau der juristischen Ausbildung, 15 Jahre alt; N = 120): beruflich (N = 30), weiterführende Schule (N = 57). ) und Universität (N = 33); und ii) „Niedrig“ (unter dem Mindestniveau der juristischen Ausbildung; N = 147): keine (N = 6), Grundschule (N = 79), untere Sekundarschule (N = 62).

Der SEP im Erwachsenenalter wurde anhand der höchsten beruflichen Position im Haushalt gemessen, die entweder durch den eigenen Beruf des Teilnehmers oder den seines Partners definiert wurde. Es wurde in „Manuell“ (N = 79) und „Nicht-Manuell“ (N = 158) eingeteilt, wobei die gleiche Kategorisierung wie für den Beruf des Vaters erfolgte. Die Merkmale der 230 Teilnehmer mit vollständigen SEP-Informationen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Für jeden Teilnehmer wurde bei der Einschreibung eine Blutprobe entnommen und innerhalb von zwei Stunden anschließend zur Isolierung von Buffy Coats und anderen Fraktionen verarbeitet, die in einem Kühllager (flüssiger Stickstoff) aufbewahrt wurden. Eine Reihe entzündungsbedingter Proteine (N = 32) wurde mit den Kits MILLIPLEX HCYTOMAG-60K und HSCYTMAG-60SK (Millipore, Billerca, MA) gemäß dem Protokoll des Herstellers gemessen. Wie in der Ergänzungstabelle S7 aufgeführt, umfassten die Messungen 10 Chemokine, 12 Zytokine und 6 Wachstumsfaktoren. Vier Analyten (IL-12, IL1-RA, sIL2-RA und Flt3ligand) wurden aufgrund einer hohen Rate an Nicht-Erkennungen (>75 %) von weiteren statistischen Analysen ausgeschlossen. Die unteren Nachweisgrenzen (LOD) sind auch in der Ergänzungstabelle S7 angegeben.

Zunächst haben wir alle Proteingehalte separat betrachtet. Wie in der ergänzenden Abbildung S2 dargestellt, weisen die Proteinkonzentrationen eine starke paarweise Korrelation auf. Die PCA dieser 28 Entzündungsmarkerkonzentrationen zeigte, dass 20 PCs mehr als 95 % der im Datensatz beobachteten Gesamtvariation erklärten (ergänzende Abbildung S3). Das durch mehrere Tests korrigierte Signifikanzniveau berücksichtigt die Korrelation in den Daten und ist als P = 0,05/20 (P = 0,0025) definiert.

Schließlich haben wir aus den 28 Proteinkonzentrationen einen Entzündungswert definiert. Wir gingen, wie bereits berichtet32 und in Übereinstimmung mit der Theorie einer globalen Abnutzung des Organismus aufgrund von Stressereignissen33, von einem globalen positiven Zusammenhang zwischen Entzündung und sinkendem SEP aus. Für jedes Protein haben wir einen dichotomisierten Indikator definiert: „hohe Konzentration“ = 1 und „niedrige Konzentration“ = 0, basierend auf dem höchsten Quartil der logarithmisch transformierten Konzentrationen, und diese über die 28 Proteine summiert34. Als kontinuierliche und hypothesenfreie Alternative verwendeten wir die erste Hauptkomponente (die 35,7 % der Gesamtvarianz erklärt).

Statistische Analysen wurden mit R v3.1.235 durchgeführt. Proteingehalte unterhalb des LOD wurden basierend auf einer Maximum-Likelihood-Schätzmethode unter Verwendung der Korrelationsstruktur innerhalb der Daten unterstellt, um die fehlenden Werte zu ermitteln36. In allen Analysen wurden die Proteinmengen logarithmisch transformiert, um ihre Verteilungen zu normalisieren.

Wie an anderer Stelle vorgeschlagen37, basierten die Pro-Protein-Analysen auf einem linearen gemischten Modell, bei dem davon ausgegangen wurde, dass eine technisch bedingte Varianz zwischen Mikrotiterplatten eine systematische Verschiebung der Konzentrationsmaße hervorrief. Wir haben einen zufälligen Abschnitt in das Modell aufgenommen, der die Verschiebung im Zusammenhang mit Ai notiert und darstellt, der Kennung der Platte, auf der Probe i getestet wurde. Für Beispiel i ist das Modell wie folgt definiert:

Dabei stellt Yi das Entzündungsmaß bei Teilnehmer i dar, α ist der Achsenabschnitt, εi ist der Restfehler, Xi ist der binäre SEP-Indikator, der bei demselben Teilnehmer beobachtet wird (wobei die höchste Klasse als Referenzkategorie verwendet wird), dessen Wirkung durch gemessen wird Der Regressionskoeffizient β1 und FEi sind eine Matrix fester Effektbeobachtungen und die entsprechenden Regressionskoeffizienten werden im Vektor β2 zusammengestellt. Zu den Kovariaten mit festem Effekt gehören die Fall-Kontroll-Übereinstimmungskriterien (Alter, Geschlecht und Zentrum, neu kodiert in drei Kategorien: Nord-, Mittel- und Süditalien) und die Charge. Um das Fall-Kontroll-Design von EGM zu berücksichtigen, haben wir auch zwei binäre Indikatoren einbezogen, die zeigen, ob es sich bei einer Teilnehmerin um einen potenziellen Brustkrebs- oder Lymphomfall handelt.

Die Entzündungs-Score-Analyse und die PCA basierten auf „entrauschten“ Proteinkonzentrationen, die aus dem obigen linearen gemischten Modell durch Subtrahieren der zufälligen Effektschätzungen von den beobachteten Werten erhalten wurden. Daher werden diese Maße implizit um technisch bedingte Variationen korrigiert und mithilfe eines linearen Modells analysiert, das (1) dem Setzen des Zufallsabschnittsterms auf Null entspricht.

Für die verschiedenen oben beschriebenen Maße des Entzündungsstatus haben wir dasselbe Benchmark-Modell verwendet und zur Nachahmung von Lebensverlaufserfahrungen nacheinander die folgenden chronologisch geordneten Proxys für SEP-Indikatoren für frühes Leben, junges Erwachsenenalter und Erwachsenenalter angepasst; Daraus ergeben sich vier zeitlich sequenzierte Modelle:

(A) Alter, Geschlecht, Fallkontrollstatus, Gruppe, Zentrum und Beruf des Vaters;

(B-1) Modell A + Ausbildung;

(B-2) Modell A + höchste Haushaltsbeschäftigung;

(B) Modell B-1 + höchste Haushaltsbeschäftigung;

Anschließend wurde auf Modell C ein vollständig angepasstes Modell erstellt, das den Body-Mass-Index (BMI, kg/m2), den Raucherstatus (kategorisch: aktueller, ehemaliger und nie Raucher) und den Alkoholkonsum (g/Tag) als drei potenzielle SEP-gesteuerte Faktoren umfasste.

Um die soziale Mobilität zu modellieren, haben wir das für unseren Entzündungsscore verwendete lineare Modell verallgemeinert, indem wir einen multiplikativen Interaktionsterm für den Beruf des Vaters und den höchsten Haushaltsberuf eingeführt haben, und so vier Klassen definiert: „Stabil, nicht manuell“ (Referenz); „Manuell zu Nicht-manuell“; „Nicht manuell zu manuell“; und „Stallhandbuch“.

Es wurden mehrere Sensitivitätsanalysen durchgeführt. Um die Macht zu bewahren, haben wir zunächst die SEP-Indikatoren dichotomisiert, während insbesondere für die Bildung drei Kategorien relevanter gewesen wären. Insbesondere angesichts des minimalen juristischen Ausbildungsniveaus in Italien könnte unsere Entscheidung, „Fachkräfte“ in die Kategorie „hohe“ Bildung einzubeziehen, vertretbar sein. Wir haben alle Analysen als Programmierprofi in der Klasse mit niedrigem Bildungsniveau durchgeführt.

Die von uns verwendeten Daten stammten aus einer Fall-Kontroll-Studie, die in eine prospektive Kohorte eingebettet war. Um das Potenzial einer umgekehrten Kausalität einzuschätzen, führten wir alle Analysen durch, indem wir die Studienpopulation auf gesunde Kontrollpersonen beschränkten.

Die soziale Mobilität wurde modelliert, indem ein multiplikativer Interaktionsbegriff für den Beruf des Vaters und die Ausbildung des Teilnehmers eingeführt wurde.

Zitierweise für diesen Artikel: Castagné, R. et al. Ein Lebensverlaufsansatz zur Erforschung der biologischen Einbettung der sozioökonomischen Position und der sozialen Mobilität durch zirkulierende Entzündungsmarker. Wissenschaft. Rep. 6, 25170; doi: 10.1038/srep25170 (2016).

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Proteinmessungen wurden am Institut für Risikobewertungswissenschaften, Abteilung für Umweltepidemiologie, Universität Utrecht, Utrecht, Niederlande, durchgeführt. Die Autoren danken allen Zentren, die an der Studie teilgenommen haben, und den weiteren Mitgliedern des EnviroGenoMarkers-Konsortiums. Weitere Informationen zum EnviroGenoMarkers Consortium finden Sie unter http://www.envirogenomarkers.net/. Diese Arbeit wurde vom Institut National du Cancer [SHSESP14–082 an RC] unterstützt. Diese Arbeit wurde im Rahmen der Projekte H2020LIFEPATH [633666 bis PV] und des 7. Europäischen Rahmenprogramms (FP7) Envirogenomarkers [226756 bis SK] durchgeführt. SS wird durch ein Ambizione-Stipendium [PZ00P3_147998 an SS] des Schweizerischen Nationalfonds unterstützt. MC-H, PV, RV, SK bedanken sich für die Unterstützung durch das FP7 Exposomics-Projekt [308610 bis PV].

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Silvia Stringhini

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Konzeption, Hypothesenabgrenzung und Studiendesign: RC, CD, MKI, PV, SS und MC-H. Erfasste die Daten: VK, DP, SP, CS, RT, SK und PV. Analysierte die Daten: RC, CD, MKI, RV, PV, SS und MC-H. die Ergebnisse besprochen. Beigesteuerte Reagenzien/Materialien/Analysewerkzeuge: GC, FG, SK, FSH, TL und RV Alle anderen Autoren haben das Manuskript überprüft und kommentiert.

Die Autoren geben an, dass keine konkurrierenden finanziellen Interessen bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Castagné, R., Delpierre, C., Kelly-Irving, M. et al. Ein Lebensverlaufsansatz zur Erforschung der biologischen Einbettung der sozioökonomischen Position und der sozialen Mobilität durch zirkulierende Entzündungsmarker. Sci Rep 6, 25170 (2016). https://doi.org/10.1038/srep25170

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Eingegangen: 25. November 2015

Angenommen: 11. April 2016

Veröffentlicht: 27. April 2016

DOI: https://doi.org/10.1038/srep25170

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Ein Lebensverlaufsansatz zur Erforschung der biologischen Einbettung der sozioökonomischen Position und der sozialen Mobilität durch zirkulierende Entzündungsmarker