Infiltration myeloischer Zellen im Skelettmuskel nach kombinierter Entlastung der Hinterbeine und Strahlenexposition bei Mäusen

npj Microgravity Band 9, Artikelnummer: 40 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die Skelettmuskulatur und das Immunsystem werden stark von der Weltraumumgebung beeinflusst. Die Wechselwirkung zwischen diesen Organen ist zwar nachgewiesen, aber nicht vollständig geklärt. Diese Studie bestimmte die Art der Immunzellveränderungen im murinen Skelettmuskel nach einer (Hinterbein-)Entlastung in Kombination mit einer akuten Bestrahlungssitzung (HLUR). Unsere Ergebnisse zeigen, dass 14 Tage HLUR einen signifikanten Anstieg der Infiltration myeloischer Immunzellen in der Skelettmuskulatur hervorrufen.

Die Raumfahrt stellt den Organismus vor zahlreiche Herausforderungen, da er versuchen muss, sich an Umweltstressoren anzupassen, vor allem an Schwerelosigkeit und ionisierende Strahlung1. Strahlung bei Missionen im niedrigen Erdorbit (z. B. auf der Internationalen Raumstation) beeinträchtigt die Gesundheit von Astronauten2, und diese Auswirkungen werden bei Missionen im Weltraum aufgrund der Art und Dosis der Strahlung noch größer und gefährlicher3,4. Zwei der am stärksten betroffenen Organe während der Raumfahrt sind die Skelettmuskulatur und das Immunsystem5,6. Beispielsweise zeigen die Skelettmuskeln von Mäusen, die mittels Hinterbein-Entlastung (HLU; ein validiertes Analogon für Raumfahrttiere7) der Mikrogravitation und Strahlung ausgesetzt sind, einen schnellen Verlust an Muskelmasse und eine Fehlregulation wichtiger molekularer Regulatoren des Muskelwachstums und des Muskelstoffwechsels8. Interessanterweise gibt es zunehmend Hinweise auf starke Zusammenhänge zwischen Wachstum, Stoffwechsel und Entzündungen in der Skelettmuskulatur9,10. Daraus folgt, dass Veränderungen im Immunsystem aufgrund von Weltraumstressoren wiederum die molekularen Grundlagen im Muskel verändern und möglicherweise die schädlichen Auswirkungen von Schwerelosigkeit und Strahlung auf dieses Organ verstärken könnten. Allerdings sind die Mechanismen, die die Wechselwirkung zwischen Skelettmuskel und Immunsystem unter weltraumähnlichen Bedingungen erklären, noch lange nicht verstanden. Bei regenerativen Muskelprozessen unter normalen Schwerkraft- und ionisierenden Strahlungsbedingungen scheint ein solcher Crosstalk durch die Infiltration myeloider und lymphoider Immunzellen in den Muskel vermittelt zu werden11,12,13. Es ist jedoch nicht bekannt, ob die Weltraumumgebung eine Reaktion in den im Skelettmuskel vorhandenen myeloischen und/oder lymphoiden Immunzellpopulationen auslöst.

Angesichts des Mangels an Informationen über die Folgen der Raumfahrt auf das Immunsystem-Skelettmuskel-Übersprechen und die Integrität haben wir eine Studie entwickelt, um mögliche Veränderungen der Immunzellen zu untersuchen, die innerhalb des Skelettmuskels nach einer Zeit der Entlastung und Strahlenexposition (HLUR) auftreten in Mäusen. Wir haben unsere Bemühungen darauf konzentriert, die Art der Immunzellveränderungen im Skelettmuskel aus der Perspektive der Genexpression zu bestimmen, um unsere Ergebnisse dann mithilfe eines immunhistochemischen Ansatzes zu bestätigen. Aufgrund des oben Gesagten stellten wir die Hypothese auf, dass HLUR eine Infiltration von myeloischen und lymphoiden Zellen im Skelettmuskel induzieren würde.

Nach 14-tägiger Entlastung der Hinterbeine und einer akuten Bestrahlungssitzung (Tag 7) wurde eine signifikante Abnahme des gesamten feuchten Gewichts von M. soleus, nicht aber von M. gastrocnemius festgestellt. (Abb. 1a, b). Die Verringerung des Gewichts von M. soleus ging mit einer erhöhten Genexpression von Myostatin einher, einem bekannten Inhibitor der Muskelmasse9, der bei M. gastrocnemius nicht gefunden wurde (Abb. 1c, d). Myostatin induziert Muskelatrophie, indem es atrophiebezogene Gene hochreguliert und den Akt/mTOR-Signalweg hemmt9. Kürzlich wurde festgestellt, dass der Akt/mTOR-Signalweg nach Entlastung und Bestrahlung fehlreguliert ist8. Darüber hinaus wurde vermutet, dass derselbe Signalweg nach erhöhten Spiegeln hemmender Zytokine wie TNF-α9 herunterreguliert wird, was auf eine mögliche Überlagerung von Immun-Skelett-Muskeln unter Atrophie-stimulierenden Bedingungen hindeutet.

a-, b-Gewicht und MSTN-Werte von M. soleus. c-, d-Gewicht und MSTN-Werte von M. gastrocnemius. HLUR-Gruppe zum Entladen der Hinterbeine und Bestrahlung, CTRL-Kontrollgruppe. *Signifikant unterschiedlich zur CTRL-Gruppe (ungepaarte t-Tests; p < 0,05). Fehlerbalken stellen die Standardabweichung dar.

Um die Mechanismen hinter diesem Crosstalk nach HLUR zu verstehen, wurden Genexpressionsanalysen bekannter Immunmarker in M. soleus durchgeführt. HLUR erhöhte die Expression des myeloischen Markers CD11b (p = 0,05) und es wurde eine Tendenz zu einem Anstieg des proinflammatorischen Zytokins TNF-α (p = 0,07) beobachtet, während bei lymphoiden Markern wie CD4 keine Unterschiede zwischen HLUR und CTRL festgestellt wurden. CD8 und CD20. Darüber hinaus wurde kein Unterschied in den INF-γ- oder IL-6-Spiegeln festgestellt (Abb. 2a). Um ein besseres Verständnis der myeloischen Immunzelltypen zu erhalten, die diese erhöhten Entzündungsmarker antreiben, wurden zusätzliche Marker für die im Skelettmuskelgewebe vorhandenen Immunzellen analysiert. Es wurde eine signifikant erhöhte Expression (p <0,05) von ICAM-1, H2-Ab, CD11c, CD86 und MMP-12 gefunden, was die Induktion einer myeloischen, aber nicht lymphoiden Zellinfiltration nach HLUR unterstützt (Abb. 2b, c). Die erhöhte Genexpression dieser Entzündungsmarker könnte einen Kompensationsmechanismus für die anhaltende Atrophie und/oder eine strahleninduzierte Immunantwort widerspiegeln. Tatsächlich haben frühere Untersuchungen gezeigt, dass die Heilungsprozesse nach einer Verletzung der Skelettmuskulatur bei Mäusen mit vermindertem Makrophagengehalt beeinträchtigt sind14.

a–c-Genexpression von Markern für entzündliche, myeloische Immunzellen und lymphoide Immunzellen in M. soleus. d Genexpression von Markern für entzündliche, myeloische Immunzellen und lymphoide Immunzellen in M. gastrocnemius (X-Achse in log ^-2-Skala). Die Anzahl der CD11b-positiven Zellen in M. gastrocnemius. f Beispiel für Querschnitte, die zum Nachweis von CD11b-positiven Zellen verwendet werden. HLUR-Gruppe zum Entladen der Hinterbeine und Bestrahlung, CTRL-Kontrollgruppe. *Signifikant unterschiedlich zur CTRL-Gruppe (ungepaarte t-Tests; p < 0,05). Fehlerbalken stellen die Standardabweichung dar.

Als nächsten Schritt untersuchten wir, ob die Zunahme der Entzündungsmarker nach HLUR auch im M. gastrocnemius auftrat. Es wurde ein signifikanter Anstieg von CD11c (p = 0,02) und CD11b (p = 0,048) sowie ein Trend zu einer erhöhten Expression von TNF-α (p = 0,06) festgestellt, während H2-Ab und CD86 unverändert blieben (Abb. 2d). Ähnlich wie bei M. soleus schien HLUR also eine Induktion myeloischer Zellen im M. gastrocnemius hervorzurufen. Diese Befunde, insbesondere die bei M. gastrocnemius, legen nahe, dass einer Muskelatrophie eine verstärkte Entzündung vorausgeht. Diese Hypothese steht im Einklang mit früheren Arbeiten, die eine Anreicherung von KEGG-Signalwegen und genontologischen Begriffen im Zusammenhang mit einer erhöhten Entzündungsreaktion vor Muskelatrophie bei unbelasteten Ratten zeigen15.

Um die erhöhte Genexpression von Entzündungsmarkern nach HLUR zu validieren, wurde eine immunhistochemische Färbung von CD11b durchgeführt. Im Einklang mit der erhöhten Genexpression von CD11b wurde im Skelettmuskel von HLUR im Vergleich zu CTRL eine signifikant höhere Anzahl CD11b-positiver Zellen pro Fläche gefunden (P = 0,043; Abb. 2e, f). Dieses Ergebnis bestätigt, dass es nach der kombinierten Bestrahlung und Entlastung zu einer Infiltration myeloischer Zellen im Skelettmuskel kommt, die mit Reparaturmechanismen zusammenhängen könnte, die versuchen, die Muskelatrophie zu reduzieren16. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Spezifität der Beteiligung einer bestimmten Immunzellpopulation am Immun-Skelettmuskel-Übersprechen nach Raumfahrtbedingungen zu bestimmen. Darüber hinaus sollte die Verwendung von Strahlungsprotokollen in Betracht gezogen werden, die der kosmischen Strahlung und Sonnenpartikelereignissen ähnlicher sind als die hier verwendeten Röntgenstrahlen, um die aktuellen Ergebnisse auf reale Weltraumbedingungen zu extrapolieren.

Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass 14 Tage Entlastung und eine Bestrahlungssitzung einen signifikanten Anstieg von Entzündungs- und Immunzellmarkern in der Skelettmuskulatur hervorrufen. Dies kann als Kompensationsmechanismus zur Verzögerung der Atrophie der Skelettmuskulatur erfolgen. Wichtig ist, dass das kombinierte Entlastungs- und Bestrahlungsprotokoll eine Infiltration myeloischer, jedoch nicht lymphoider Immunzellen in das Skelettmuskelgewebe hervorrief. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Wechselwirkung zwischen der Skelettmuskulatur und dem Immunsystem während der Raumfahrt. Zukünftige Studien sind erforderlich, um unser Verständnis der Dynamik und Spezifität von Immunzellen zu verbessern, die am Crosstalk zwischen Immunsystem und Skelettmuskulatur beteiligt sind. Studien mit Einzelzelltechnologie in Verbindung mit Omics-Ansätzen scheinen eine besonders interessante Strategie zu sein, um das Wissen über den Muskel-Immun-Crosstalk während der Raumfahrt zu erweitern.

Zehn Mäuse wurden einer 14-tägigen Entlastung der Hinterbeine (HLU) durch Schwanzaufhängung mit einer akuten Bestrahlungssitzung (Dosis = 25 mGy, Röntgen) am siebten Tag der Entlastung unterzogen (HLUR-Gruppe). Als Kontrolle dienten zehn Mäuse (ähnliche Käfige, Scheinbestrahlung). Mäuse wurden getötet und Mm. Soleus und Gastrocnemius wurden erhalten. Anhand von Muskelproben wurden Genmarker für Entzündungen und spezifische Immunzellen analysiert. Abschließend wurden Muskelproben einer immunhistochemischen Analyse unterzogen, um die Ergebnisse auf Genexpressionsebene zu bestätigen. Die Methoden wurden in Übereinstimmung mit internationalen (Europäischen Union) und nationalen (Belgien) Richtlinien und Vorschriften durchgeführt und von der Medanex Clinic genehmigt (EC MxCl 2018–100).

Zwanzig erwachsene (14 Wochen) männliche C57/BL6J-Mäuse wurden randomisiert einer Kontrollgruppe (CTRL; n = 10) und einer Entlade- und Bestrahlungsgruppe (HLUR; n = 10) zugeteilt. Die Mäuse wurden einzeln gehalten und in einem 12:12-Stunden-Hell-Dunkel-Zyklus gehalten. Die Mäuse waren ernährungsgepaart, dh CTRL-Mäuse fraßen das, was die gepaarte HLUR-Maus am Tag zuvor gegessen hatte.

Das Entladen (dh Mikrogravitation auf die hinteren Gliedmaßen) wurde durch die Heckaufhängungstechnik erreicht. Kurz gesagt, unter Sedierung wurde der Schwanz an drei Punkten entlang seiner Länge an der Aufhängevorrichtung des Käfigs befestigt. Sobald die Mäuse in der Vorrichtung aufgehängt waren, durften ihre Hinterbeine das Metallgitter am Käfigboden nicht berühren. Der Aufhängewinkel zwischen Tier und Boden betrug durchschnittlich 30°. Der Entladeeingriff wurde 14 Tage lang aufrechterhalten. Nach diesem Zeitraum (oder 14 Tagen in ähnlichen Käfigen und Bedingungen für CTRL-Tiere) wurden Mäuse getötet und Mm. Soleus- und Gastrocnemius-Muskeln von beiden Hinterbeinen wurden präpariert, gewogen und in vorgekühltem Isopentan mit flüssigem Stickstoff eingefroren und dann bis zur weiteren Analyse bei –80 ° C aufbewahrt.

Es wurde eine Gesamtröntgenstrahlungsdosis von 25 mGy abgegeben (HLUR-Mäuse). Diese Dosis ist vergleichbar mit der Gesamtmenge der effektiven Dosis, der Astronauten während einer zweiwöchigen Weltraummission ausgesetzt sind17. Während der Bestrahlung wurden die Mäuse in ihren jeweiligen Käfigen gehalten, eingewickelt in atmungsaktive Autoklavenbeutel, um die spezifischen pathogenfreien Bedingungen aufrechtzuerhalten. CTRL-Mäuse wurden scheinbestrahlt, also verpackt, in Käfigen mit dem Auto zur Bestrahlungsanlage transportiert und dann in die Tierhaltung zurückgebracht, wo sie denselben thermischen Bedingungen und potenziellem transportbedingtem Stress ausgesetzt waren wie HLUR.

Einer der M. soleus und etwa 20 mg eines der M. gastrocnemius aus den Hinterbeinen aller Mäuse wurden in TRIzol homogenisiert und die Gesamt-RNA wurde extrahiert und revers in cDNA transkribiert. Die Genexpression (mRNA) wurde mithilfe quantitativer Echtzeit-PCR-Verfahren bestimmt. Es wurden genspezifische Primer für Marker von Immun-/Entzündungsprozessen verwendet. Das getestete Transkript-Panel war das Folgende: CD4, CD8, CD20, IFN-γ, CD11b, CD11c, MHCII, TNF-α, IL-6, CD206, iNOS, Arginase, CD86, CD80, PTGS, iCam und HPRT (Kontrolle). /Referenzgen).

Einer der M. gastrocnemii aller Mäuse wurde für den Querschnittsschnitt ausgerichtet und 5 μm-Querschnitte wurden in einem Kryostaten bei –22 °C geschnitten und auf Glasobjektträgern montiert. Die Schnitte wurden mit monoklonalen Antikörpern gegen Cd11b (BioLegend, Ratten-IgG2b, Klon M1/70) gefärbt, um die Infiltration myeloider Zellen zu analysieren. Die gefärbten Querschnitte wurden dann mittels Hellfeldmikroskopie mit 20-facher Vergrößerung (Leica DMLA, Software Leica Application Suite X) aufgenommen. In jedem Querschnitt wurden drei bis vier Bilder aufgenommen, die eine feste Fläche von 1,96 mm2 pro Bild darstellen (durchschnittliche Querschnitte pro Probe: 3,5). Mithilfe der ImageJ-Software für Mac OS

Ungepaarte t-Tests wurden verwendet, um Muskelgewicht, Genexpression und Zellinfiltration zwischen der HLUR- und der CTRL-Gruppe zu vergleichen. Das Signifikanzniveau wurde auf 5 % (p < 0,05) festgelegt. Alle statistischen Analysen wurden mit Prism 9 für Mac OS X (GraphPad Software, San Diego, CA) durchgeführt.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Research Reporting Summary.

Die Daten, die die Schlussfolgerungen dieses Artikels stützen, werden von den Autoren auf begründete Anfrage zur Verfügung gestellt.

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Die in diesem Manuskript beschriebenen Experimente wurden teilweise von ESA/BELSPO/Prodex, IMPULSE-Vertrag CO-90-11-2801-04 und der European Low Gravity Research Association in Form des Forschungspreises 2020-2021 finanziert. RFG wird durch ein Karrierestipendium der schwedischen Nationalen Raumfahrtbehörde (2021-00159) unterstützt.

Open-Access-Förderung durch das Karolinska-Institut.

Abteilung für Physiologie und Pharmakologie, Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden

Eric B. Emanuelsson und Carl Johan Sundberg

Abteilung für Strahlenbiologie, SCK CEN, Belgisches Kernforschungszentrum, Mol, Belgien

Björn Baselet, Mieke Neefs, Sarah Baatout, Brit Proesmans und Lisa Daenen

Abteilung für Lernen, Informatik, Management und Ethik, Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden

Carl Johan Sundberg

Abteilung für Labormedizin, Abteilung für klinische Physiologie, Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden

Helene Rundqvist & Rodrigo Fernandez-Gonzalo

Abteilung für klinische Physiologie, Karolinska-Universitätskrankenhaus, Stockholm, Schweden

Helene Rundqvist & Rodrigo Fernandez-Gonzalo

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EBE-Molekularanalyse im Skelettmuskelgewebe und Manuskripterstellung. BB-Konzeption, Tierversuche einschließlich Muskelpräparationen, Bearbeitung und Überprüfung von Manuskripten. MN-Tierversuche einschließlich Muskeldissektionen, Manuskriptbesprechung. SB-Konzeption sowie Bearbeitung und Überprüfung des Manuskripts. BP-Tierversuche einschließlich Muskelpräparationen. LD-Tierversuche einschließlich Muskelpräparationen. Bearbeitung und Überprüfung von CJS-Manuskripten. HR-Konzeptdesign, molekulare Analyse im Skelettmuskelgewebe sowie Bearbeitung und Überprüfung von Manuskripten. RFG-Konzeptdesign, molekulare Analyse im Skelettmuskelgewebe, Manuskripterstellung und Überprüfung.

Korrespondenz mit Rodrigo Fernandez-Gonzalo.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Emanuelsson, EB, Baselet, B., Neefs, M. et al. Infiltration myeloischer Zellen im Skelettmuskel nach kombinierter Entlastung der Hinterbeine und Strahlenexposition bei Mäusen. npj Microgravity 9, 40 (2023). https://doi.org/10.1038/s41526-023-00289-w

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Eingegangen: 08. September 2022

Angenommen: 25. Mai 2023

Veröffentlicht: 07. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41526-023-00289-w

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