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Molecular Psychiatry Band 27, Seiten 4372–4384 (2022)Diesen Artikel zitieren

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Zwischen Stoffwechselstörungen und depressivem Syndrom besteht eine Komorbidität mit unklaren Mechanismen. Um den kausalen Zusammenhang zu charakterisieren, haben wir eine 12-wöchige fettreiche Diät (HFD) eingeführt, um bei Mäusen Stoffwechselstörungen und depressive Phänotypen hervorzurufen. Zunächst stellten wir einen verstärkten glutamatergen Input im Nucleus accumbens von HFD-Mäusen fest. Retrograde Verfolgung und chemogenetische Hemmung zeigten, dass die hyperaktiven ventralen glutamatergen Afferenzen des Hippocampus zum Nucleus accumbens das Auftreten von Depressionsverhalten bei HFD-Mäusen bestimmten. Mit lentiviralen Knockdown- und Überexpressionsansätzen konnten wir nachweisen, dass die HFD-induzierte Herunterregulierung der glialen Glutamattransporter GLAST und GLT-1 zu den beobachteten Fehlanpassungen des Schaltkreises und den daraus resultierenden Depressionsverhaltensweisen beitrug. Schließlich identifizierten wir ein potenzielles therapeutisches Mittel, Riluzol, das die HFD-induzierten Verhaltensdefizite abmildern könnte, indem es die Expression von GLAST und GLT-1 sowie ventralen glutamatergen Afferenzen des Hippocampus zum Nucleus accumbens normalisiert. Insgesamt liegt dem metabolisch störungsbedingten depressiven Syndrom eine durch Astrozyten vermittelte Störung der glutamatergen Übertragung zugrunde und stellt ein therapeutisches Ziel für diesen Subtyp depressiver Stimmungsstörungen dar.

Depressive Stimmungsstörungen sind eine häufige, schwächende Störung, die häufig mit vielen chronischen Krankheiten einhergeht, häufiger mit Stoffwechselstörungen (MetD) und Herz-Kreislauf-Erkrankungen [1,2,3,4,5,6]. Es wird angenommen, dass das depressive Syndrom und MetD sich gegenseitig beeinflussen. Beispielsweise verstärkt sozialer Niederlagenstress, ein weit verbreitetes Paradigma zur Auslösung eines depressiven Phänotyps, die systemische Insulinresistenz bei Mäusen mit ernährungsbedingter Fettleibigkeit [7]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass einige Antidepressiva die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit komorbider Depression und Typ-2-Diabetes verbessern, während einige Antidiabetika möglicherweise Vorteile für Depressionsphänotypen zeigen [8,9,10,11]. Die wichtigsten zugrunde liegenden Risikofaktoren für MetD sind abdominale Fettleibigkeit und Insulinresistenz [12]. Darüber hinaus wurde in einem Mausmodell für Fettleibigkeit/MetD, das durch den langfristigen Verzehr fettreicher Ernährung (HFD) induziert wurde, über ein Depressionsverhalten berichtet [13, 14, 15, 16]. Obwohl vermutet wird, dass Insulinresistenz, Entzündung und Hyperaktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse die phänotypische Überlappung von MetD und dem depressiven Syndrom vermitteln [4, 17], sind der genaue molekulare Mechanismus und die neuronale Substanz, die dem MetD-bedingten depressiven Syndrom zugrunde liegen, noch immer unklar .

Die Störung des mesolimbischen dopaminergen (DA) Belohnungskreislaufs, der DA-Neuronen im ventralen tegmentalen Bereich (VTA) und GABAerge Neuronen im Nucleus accumbens (NAc) umfasst, ist einer der Hauptschwerpunkte bei der Untersuchung der neuronalen Pathophysiologie der Depression [18]. ,19,20]. Die Hyperaktivierung von DA-Neuronen, die vom VTA zum NAc projizieren (VTA→NAc), ist ein Kennzeichen depressiver Mäuse, die anfällig für chronischen sozialen Niederlagenstress (CSDS) sind [21,22,23,24,25]. Die Aktivität von VTA-DA-Neuronen kann durch glutamaterge Afferenzen zum NAc reguliert werden, da eine direkte Infusion von Glutamat in den NAc einen depressiven Phänotyp induziert [26]. Der mediale präfrontale Kortex (mPFC), die basolaterale Amygdala (BLA) und der ventrale Hippocampus (vHPC) stellen die drei wichtigsten glutamatergen NAc-Projektionszentren dar und sind mit der Motivation, der Verarbeitung von Angst und schädlichen Informationen sowie der Integration in deren Entwicklung verbunden Depression [27,28,29,30]. Ob die NAc-projizierenden glutamatergen Neuronen beim MetD-bedingten depressiven Syndrom hyperaktiv sind, bleibt unklar.

Hier haben wir das HFD-induzierte Adipositas-Mausmodell übernommen, um den Mechanismus zu untersuchen, der dem MetD-bedingten depressiven Syndrom zugrunde liegt. Wir untersuchten die Aktivitäten des glutamatergen NAc-Projektionszentrums, um nach Gehirnregionen und mit der Glutamatübertragung in Zusammenhang stehenden Molekülen zu suchen, die an der Entstehung eines MetD-bedingten depressiven Syndroms beteiligt sind.

Tierversuche wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee der National Cheng Kung University (Genehmigungsnummer: 104243, 106057 und 109139) genehmigt und entsprachen den lokalen und nationalen Richtlinien. Die Mäuse wurden vom von AAALAC akkreditierten National Cheng Kung University Laboratory Animal Center (NCKULAC, Tainan, Taiwan) erhalten und dort gehalten. Die Haltungsbedingungen und die detaillierte Anzahl der Tiere sowie die Behandlungszeitpläne für jedes Experiment sind in der Ergänzung 1 und der Ergänzungstabelle S1 beschrieben.

Männliche C57BL/6N-Mäuse (8 Wochen alt) wurden mit computergestützter Randomisierung zufällig den Gruppen mit normaler Chow-Diät (CD) und HFD zugeteilt. HFD-Mäuse wurden 12 Wochen lang mit kommerziellem HFD (Kat.-Nr. 58Y1, TestDiet, St. Louis, MO, USA) gefüttert, um Fettleibigkeit, systemische Insulinresistenz und depressive Phänotypen hervorzurufen. Fünf Kohorten von Mäusen wurden den folgenden Studien unterzogen: 1) Untersuchung der Auswirkungen von HFD auf das Auftreten von Depressionsverhalten und Aktivitäten glutamaterger Afferenzen zum NAc; 2) Identifizierung des neuronalen Schaltkreises, der das Depressionsverhalten bei HFD-Mäusen bestimmt, mithilfe des chemogenetischen Ansatzes; 3 und 4) Klärung der Rolle glialer Glutamattransporter bei der Entwicklung von Schaltkreisfehlanpassungen und Verhaltensdefiziten durch lentivirale Knockdown- und Überexpressionsansätze; 5) Untersuchung der therapeutischen Wirkung des Glutamatmodulators Riluzol (RLZ) auf HFD-induziertes, depressionsähnliches Verhalten.

Der Saccharose-Präferenztest (SPT) und der Forced-Swimming-Test (FST) wurden durchgeführt, um Depressionsverhalten bei Mäusen einen Tag nach Abschluss der HFD und/oder Behandlung zu bewerten. Die detaillierten Protokolle sind in Ergänzung 1 beschrieben.

Die extrazellulären Glutamatspiegel in der interessierenden Region wurden durch intrakranielle Echtzeit-Biosensoren gemessen. Die NAc-projizierenden glutamatergen Neuronen wurden retrograd durch FluoroGold-Tracer (FG, Kat.-Nr. sc-358883, Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, USA) oder Adeno-assoziierte Viren mit einem retrograden Kapsid (Kat.-Nr. 50475-AAVrg und 114472-AAVrg) markiert. Addgene, Watertown, MA, USA). Ihre Aktivitäten wurden durch die c-Fos-Expression bestimmt. Die detaillierten Methoden sind in Ergänzung 1 beschrieben.

Der chemogenetische Hemmansatz wurde verwendet, um NAc-projizierende glutamaterge vHPC-Neuronen zum Schweigen zu bringen und die Auswirkungen dieses Schaltkreises auf die FST-Leistung zu bestimmen. Sechs Wochen vor Beendigung der HFD koppelt der rAAV, der den manipulierten menschlichen M4-Muskarinrezeptor exprimiert, mit Gi-Protein (hM4DGi) und mCherry (Titer ≥ 7 × 10¹² vg/ml; pAAV-hSyn-hM4DGi-mCherry, Kat.-Nr. 50475-AAVrg, Addgene). wurde bilateral in das NAc von Mäusen infundiert. Am Versuchstag wurde CNO (Kat.-Nr. 4936, Tocris Bioscience, Bristol, UK) 30 Minuten vor der Depression bilateral in das vHPC (2 µg/µL gelöst in Kochsalzlösung, 1 µL/Seite) von sich frei bewegenden Mäusen infundiert. wie ein Verhaltenstest, um die neuronale Aktivität vorübergehend zu hemmen [31]. Die Mäuse wurden 120 Minuten nach Abschluss der CNO-Infusionen getötet. Als Kontrolle dienten diejenigen Mäuse, die bilaterale Infusionen mit der gleichen Menge Kochsalzlösung wie vHPC erhielten. Detaillierte Protokolle zur rAAV-Produktion und -Infusion finden Sie in der Ergänzung 1.

Lentiviren (LVs), die kurze Haarnadel-RNA gegen GLAST und GLT-1 exprimieren oder GLAST und GLT-1 exprimieren, wurden 4 Wochen vor Abschluss der HFD bilateral in das vHPC von Mäusen infundiert. Detaillierte Protokolle zur LV-Produktion und -Infusion finden Sie in der Ergänzung 1.

Wir haben die therapeutischen Wirkungen von RLZ getestet, das sowohl systemisch als auch intrakraniell verabreicht wurde. Im systemischen Verabreichungsexperiment wurde Mäusen sowohl der CD- als auch der HFD-Gruppe täglich RLZ (Kat.-Nr. 1604337, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA; 4 mg/kg gelöst in normaler Kochsalzlösung mit 1 % DMSO, ip) injiziert. für die letzten 3 Wochen des 12-wöchigen HFD-Zeitraums. Andere Gruppen von CD- und HFD-Mäusen erhielten täglich Vehikelinfusionen (gleiches Volumen Kochsalzlösung mit 1 % DMSO) und dienten als Vehikelkontrollen. Im Experiment zur intrakraniellen Verabreichung wurden Mäusen sowohl der CD- als auch der HFD-Gruppe 10 Tage vor dem Ende der 12-wöchigen HFD-Fütterungsperiode beidseitig Kanülen in den vHPC implantiert. Nach einer dreitägigen Erholungsphase erhielten die Mäuse 7 Tage lang täglich Infusionen von RLZ (1 nmol/Seite, gelöst in 0,5 µL künstlicher Liquor cerebrospinalis, enthaltend 1 % DMSO; Infusionsrate: 0,05 µL/min). Andere Gruppen von CD- und HFD-Mäusen erhielten täglich Vehikelinfusionen (gleiches Volumen künstlicher Liquor cerebrospinalis mit 1 % DMSO) und dienten als Vehikelkontrollen.

Alle numerischen Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt. Statistische Analysen und grafische Darstellungen wurden mit der Prism-Software (Version 7.0a, GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA) durchgeführt. Die Signifikanz wurde auf p < 0,05 festgelegt. Die Einzelheiten der statistischen Analyse und Ergebnisse sind in Ergänzung 1 und Ergänzungstabelle S2 beschrieben.

Um den Mechanismus zu beschreiben, der dem MetD-bedingten depressiven Syndrom zugrunde liegt, haben wir Mäuse 12 Wochen lang mit einem HFD gefüttert, um MetD zu induzieren. Im Vergleich zu Mäusen, die mit einer CD gefüttert wurden, hatten HFD-Mäuse eine signifikant höhere Körpergewichtszunahme (Abb. 1a, b), einen deutlich höheren Nüchternblutzuckerspiegel (Abb. 1c), einen Nüchternplasmainsulinspiegel (Abb. 1d) und eine deutlich höhere homöostatische Modellbewertung. IR-Index (Abb. 1e) bei gestörter Glukose- [intraperitonealer Glukosetoleranztest, Abb. 1f, g] und Insulintoleranz [intraperitonealer Insulintoleranztest, Abb. 1h, i]. HFD-Mäuse zeigten auch ein Depressionsverhalten, was durch einen geringeren Verbrauch an Saccharoselösung im SPT (Abb. 1j) und eine längere Immobilisierungszeit im FST (Abb. 1k) als bei CD-Mäusen belegt wurde. Die Verhaltensergebnisse (SPT und FST) von CD-Mäusen (20 Wochen alt) waren mit denen einer anderen Gruppe von 8 Wochen alten Mäusen vergleichbar (Abb. 1j, k), was darauf hindeutet, dass das Alter keinen Einfluss auf die Leistung von CD-Mäusen hatte in diesen beiden Tests. Darüber hinaus konnte das Auftreten von Depressionsverhalten bei den HFD-Mäusen durch eine 4-wöchige Behandlung (20 mg/kg/Tag, ip) mit Fluoxetin, einem der am häufigsten verschriebenen Antidepressiva, gelindert werden (ergänzende Abbildung S1). Mithilfe von Echtzeit-Aufzeichnungsbiosensoren stellten wir fest, dass die HFD-Mäuse erhöhte Werte an extrazellulärem Glutamat im NAc aufwiesen (Abb. 1l, m), was mit dem Beginn des depressiven Phänotyps verbunden ist (26, 32). HFD hatte jedoch keinen Einfluss auf die Expression von Glutaminsynthetase (GS) oder Glutamattransportern, einschließlich GLAST, GLT-1 und exzitatorischem Aminosäuretransporter (EAAT) 3 im NAc (Abb. 1n, o). GLAST und GLT-1 werden beim Menschen als EAAT1 bzw. EAAT2 bezeichnet. Die Spiegel der Untereinheiten ionotroper Glutamatrezeptoren (dh GluA1-4, GluN1, GluN2A und GluN2B) im NAc wurden durch HFD ebenfalls nicht beeinflusst (Abb. 1n, o). Anschließend untersuchten wir, ob erhöhte Glutamatkonzentrationen im NAc von HFD-Mäusen auf hyperaktivierte glutamaterge Inputs zurückzuführen sind.

Auswirkungen eines 12-wöchigen HFD auf Interessenparameter. ein repräsentatives Foto des Aussehens von Mäusen nach der Fütterung. b Körpergewicht von Mäusen während der Fütterung. n = 40 Mäuse pro Gruppe. c–e Messungen des e-Nüchternblutzuckerspiegels, des d-Nüchtern-Plasmainsulinspiegels und des e-HOMA-IR-Index bei Mäusen. n = 9 Mäuse pro Gruppe. Ergebnisse von IPGTT. f Blutzuckerspiegel während IPGTT bei Mäusen. g Analyse der Fläche unter der Kurve (AUC) der IPGTT-Ergebnisse. n = 8 Mäuse pro Gruppe. Ergebnisse von IPITT. h Blutzuckerspiegel während IPITT bei Mäusen. i Analyse der AUC der IPITT-Ergebnisse. n = 8 Mäuse pro Gruppe. j Ergebnisse der Saccharosepräferenz bei SPT. n = 10 Käfige mit Mäusen in der 8 Wochen alten Gruppe; n = 16 Käfige mit Mäusen in 20 Wochen alten CD- und HFD-Gruppen. k Ergebnisse der Ausstellung über Immobilität in FST. n = 20 Mäuse in der 8 Wochen alten Gruppe; n = 40 Mäuse in 20 Wochen alten CD- und HFD-Gruppen. Messung extrazellulärer Glutamatkonzentrationen im NAc von Mäusen. l Quantitative Ergebnisse. n = 5 Mäuse pro Gruppe. m Positionen der Biosensorspitzen bei der Echtzeitmessung des extrazellulären Glutamatspiegels. Die blaue gestrichelte Linie zeigt die Einfügespur im oberen Bereich an. a: vordere Kommissur; CPu: caudatus putamen; HDB: horizontales Diagonalband von Broca; LNAcSh: NAc-Seitenschale. Messungen der Expression glutamaterger übertragungsbezogener Moleküle im NAc von Mäusen. n Repräsentative mikroskopische Aufnahmen von Western Blots. Der rote Pfeil zeigt das genaue Molekulargewicht von GS an. o Quantitative Ergebnisse. n = 5 Proben pro Gruppe. Jede Probe enthielt NAc-Proteinlysate von 2 Mäusen in gleicher Menge an Proteinen. Alle Daten werden als Mittelwert ± SD ausgedrückt. ns, nicht signifikant. Einzelheiten zur Tierverwendung und statistischen Testergebnissen finden Sie auch in den Ergänzungstabellen S1 und S2.

Der NAc erhält glutamaterge Afferenzen hauptsächlich von mPFC, BLA und vHPC, die das Auftreten von Depressionsverhalten unterschiedlich regulieren [32,33,34]. Um die NAc-projizierenden Neuronen zu markieren, wurde ein retrograder Tracer, FG, bilateral in das NAc von Mäusen infundiert (Abb. 2a). Unsere Studie ergab, dass eine Infusion von 0,03 µl FG in den NAc zu einer lokal begrenzten Diffusion führte (ergänzende Abbildung S2a) und Zellen in mehreren Gehirnregionen, die eine Woche später auf den NAc projizierten, erfolgreich markierte. Die FG-positiven (FG+) Zellen waren nicht nur im mPFC, BLA und vHPC sichtbar, wo sie fast ausschließlich Glutaminase exprimierten, einen glutamatergen neuronenspezifischen Marker, sondern auch im mediodorsalen Kern des Thalamus, der Pyramidenschicht des Piriformis Fläche und VTA (Ergänzende Abbildung S2b – d). In den untersuchten Bereichen von mPFC, BLA und vHPC (Abb. 2b) war die Anzahl der FG+-Zellen zwischen der HFD- und der CD-Gruppe vergleichbar (Abb. 2c, d). Unter den FG+-Zellen war der Anteil der Zellen, die positiv auf c-Fos, einen Marker für neuronale Aktivierung, gefärbt waren, im vHPC erhöht, nicht jedoch im mPFC oder BLA von HFD-Mäusen (Abb. 2c, e). Diese Ergebnisse legen nahe, dass der langfristige Konsum von HFD eine Hyperaktivierung der glutamatergen vHPC→NAc-Übertragung induzieren könnte.

a Experimenteller Zeitplan und Schema der Intra-NAc-Infusion des retrograden Tracers FG. b Repräsentative Bilder der Immunhistochemie von FG im mPFC, BLA und vHPC von Mäusen, die eine Intra-NAc-Infusion von FG erhielten. Rote Kästchen zeigen die Probenbereiche für die Zellzählung in dieser Studie an. Unter jeder Region sind stereotaktische Koordinaten jeder Gehirnregion angegeben. Maßstabsleiste, 1 mm. Auswirkungen einer 12-wöchigen HFD auf die c-Fos-Expression in den FG-markierten NAc-projizierenden Neuronen im mPFC, BLA und vHPC von Mäusen. c Repräsentative Fluoreszenzbilder von c-Fos-immunreaktiven (grün) und FG-markierten (blau) Zellen. Maßstabsbalken, 100 µm. d Anzahl der FG-markierten Zellen. e Prozentsatz der FG-markierten Zellen, die auch c-Fos exprimieren. n = 10 Mäuse pro Gruppe. f Experimenteller Zeitplan und Schema der chemogenetischen Hemmung der glutamatergen vHPC→NAc-Neuronen in Mäusen. Auswirkungen der chemogenetischen Hemmung der vHPC→NAc-Neuronen auf das Auftreten von Depressionsverhalten bei Mäusen. g Repräsentative Fluoreszenzbilder von c-Fos-immunreaktiven Zellen (grün) und retrograd markierten mCherry-exprimierenden NAc-projizierenden Neuronen im vHPC (rot). Maßstabsbalken, 100 µm. h Anzahl der mCherry-markierten NAc-projizierenden Neuronen im vHPC. i Prozentsatz der mCherry-markierten Neuronen, die auch c-Fos exprimieren. j Ergebnisse von FST. k Körpergewicht von Mäusen vor FST. n = 17 Mäuse in der CD-Saline-Gruppe; n = 17 Mäuse in der CD-CNO-Gruppe; n = 20 Mäuse in der HFD-Saline-Gruppe; n = 19 in der HFD-CNO-Gruppe. Alle Daten werden als Mittelwert ± SD ausgedrückt. ns nicht signifikant. Einzelheiten zur Tierverwendung und statistischen Testergebnissen finden Sie auch in den Ergänzungstabellen S1 und S2.

Um zu testen, ob die hyperaktive glutamaterge vHPC→NAc-Projektion am HFD-induzierten depressiven Phänotyp beteiligt ist, verwendeten wir eine chemogenetische Hemmung, um die glutamatergen vHPC→NAc-Neuronen zum Schweigen zu bringen. Die rAAVs, die mCherry-Reporter und hM4DGi exprimierten, wurden 6 Wochen vor Beendigung der HFD bilateral in das NAc infundiert, um auf die NAc-projizierenden Neuronen abzuzielen (Abb. 2f). Die rAAV-infizierten NAc-projizierenden Neuronen wurden im mPFC-, BLA-, vHPC- und piriformen Bereich identifiziert (ergänzende Abbildung S3a, b). Die infizierten NAc-projizierenden Neuronen in mPFC, BLA und vHPC waren ebenfalls ausschließlich Glutaminase-exprimierende glutamaterge Neuronen (ergänzende Abbildung S3ac). Weder HFD noch die bilaterale Intra-vHPC-Infusion von CNO beeinflussten die Anzahl der glutamatergen mCherry+-Neuronen im vHPC (Abb. 2g, h und ergänzende Abb. S4a). Allerdings verringerte die bilaterale Intra-vHPC-Infusion von CNO die Verhältnisse von c-Fos+-Zellen in den vHPC-mCherry+-Zellen in HFD-Mäusen (Abb. 2g, i und ergänzende Abb. S4a, HFD-Kochsalzlösung vs. HFD-CNO) signifikant und verringerte deren Anteil Immobilität während des FST (Abb. 2j). Die kurze Halbwertszeit des CNO (~2 Stunden) [35] schließt die Durchführung des 24-Stunden-SPT aus. Die Infusion von CNO in das vHPC hat keinen Einfluss auf die Anzahl der mCherry+-Zellen oder das Verhältnis von c-Fos+mCherry+/mCherry+-Zellen im mPFC (Ergänzende Abbildung S4b – d) oder BLA (Ergänzende Abbildung S4e – g) von HFD-Mäusen . Darüber hinaus hatte CNO keinen Einfluss auf die Anzahl der vHPC-mCherry+-Zellen (ergänzende Abbildung S5a, b), das Verhältnis von vHPC-c-Fos+mCherry+/mCherry+-Zellen (ergänzende Abbildung S5a, c) oder das Depressionsverhalten (ergänzende Abbildung). S5d) in HFD-Mäusen, die mit rAAV infiziert waren, das nur mCherry exprimierte (ohne hM4DGi). Diese Ergebnisse zeigten, dass durch chemogenetische Hemmung induzierte antidepressivumähnliche Wirkungen nicht allein von CNO herrühren. Schließlich veränderte die CNO-Behandlung das Körpergewicht weder bei CD- noch bei HFD-Mäusen, die mit rAAV infiziert waren, das mit oder ohne hM4DGi exprimiert wurde (Abb. 2k und ergänzende Abb. S5e). Insgesamt zeigten diese Ergebnisse, dass eine hyperaktive glutamaterge vHPC→NAc-Projektion zum HFD-induzierten depressiven Phänotyp bei Mäusen beiträgt.

Eine hyperaktive glutamaterge Übertragung kann aus unausgeglichenen glutamatergen und GABAergen Übertragungen resultieren, die bei Patienten mit Depressionen festgestellt wurden [36]. Um mögliche Mechanismen zu untersuchen, die die hyperaktive vHPC→NAc-Übertragung verursachen, haben wir die Expressionsniveaus einer Reihe von Schlüsselmolekülen bestimmt, die die glutamatergen und GABAergen Neurotransmissionen im vHPC von CD- und HFD-Mäusen vermitteln. Das glutamaterge präsynaptische Protein, der vesikuläre Glutamattransporter-1 (vGluT-1), die Untereinheiten postsynaptischer ionotroper Glutamatrezeptoren, einschließlich GluA1-4, GluN1, GluN2A und GluN2B, und die Glutamattransporter GLAST, GLT-1 und EAAT3. wurden ausgewählt, um die glutamaterge Übertragung zu bewerten, während die beiden Isoformen der Glutaminsäuredecarboxylase (GAD), die für die GABA-Synthese verantwortlich sind, GAD65 und GAD67, die postsynaptische α-1-Untereinheit des ionotropen GABAA-Rezeptors (GABARA1) und des GABAA-Rezeptorclusters, Gephyrin, und Die GABA-Transporter GAT1 und GAT3 wurden ausgewählt, um die GABAerge Übertragung zu bewerten. Die Ergebnisse zeigten, dass unter diesen ausgewählten Schlüsselmolekülen nur die Spiegel von GLAST und GLT-1 im vHPC durch langfristige HFD signifikant verändert (herunterreguliert) wurden (Abb. 3a – d).

Auswirkungen eines 12-wöchigen HFD auf Interessenparameter. a und b Messungen der Expression glutamaterger Transmissionsmoleküle im vHPC von Mäusen. a Repräsentative mikroskopische Aufnahmen von Western Blots. b Quantitative Ergebnisse. n = 10 Mäuse pro Gruppe. Messungen der Expression GABAerger übertragungsrelevanter Moleküle im vHPC von Mäusen. c Repräsentative mikroskopische Aufnahmen von Western Blots. d Quantitative Ergebnisse. n = 10 Mäuse pro Gruppe. Messung extrazellulärer Glutamatkonzentrationen im vHPC von Mäusen. e Quantitative Ergebnisse. n = 10 Mäuse pro Gruppe. f Positionen der Biosensorspitzen bei der Echtzeitmessung des extrazellulären Glutamatspiegels. Die blaue gestrichelte Linie zeigt die Einfügespur im oberen Bereich an. S: Subiculum; CA1: Cornu ammonis 1; SNR: Substantia nigra pars reticulata. g Experimentelle Zeitpläne von Studien zur Bestimmung der Auswirkungen des lentiviralen Knockdowns von vHPC GLAST und GLT-1 auf die Aktivität der glutamatergen vHPC→NAc-Übertragung und Depressions-ähnliches Verhalten bei naiven Mäusen. h Wirksamkeit des lentiviralen Knockdowns von vHPC GLAST und GLT-1. Die linken Felder zeigen repräsentative mikroskopische Aufnahmen von Western Blots. Das rechte Feld zeigt quantitative Ergebnisse. n = 8 Mäuse in der shLacZ-Gruppe; n = 11 Mäuse in der shGLAST+shGLT-1-Gruppe. i Ergebnisse von SPT. n = 4 Käfige mit Mäusen in der shLacZ-Gruppe; n = 5 Käfige mit Mäusen in der shGLAST+shGLT-1-Gruppe. j Ergebnisse von FST. n = 8 Mäuse in der shLacZ-Gruppe; n = 11 Mäuse in der shGLAST+shGLT-1-Gruppe. Messungen der c-Fos-Expression in den FG-markierten glutamatergen vHPC→NAc-Neuronen in naiven Mäusen. k Repräsentative Fluoreszenzbilder von c-Fos-immunreaktiven Zellen (grün) und FG-markierten NAc-projizierenden Zellen (blau) im vHPC. Maßstabsbalken, 100 µm. l Anzahl der FG-markierten Zellen. m Prozentsatz der FG-markierten Zellen, die auch c-Fos exprimieren. n = 6 Mäuse pro Gruppe. Alle Daten werden als Mittelwert ± SD ausgedrückt. ns nicht signifikant. Einzelheiten zur Tierverwendung und statistischen Testergebnissen finden Sie auch in den Ergänzungstabellen S1 und S2.

GLAST und GLT-1, die hauptsächlich auf Astroglia exprimiert werden, sind die vorherrschenden Glutamattransporter, die für fast die gesamte synaptische Clearance von Glutamat im Großhirn verantwortlich sind (37, 38). In Übereinstimmung mit der umgekehrten Beziehung zwischen den Spiegeln der Glia-Glutamattransporter und der neuronalen Aktivität [39, 40, 41] stellten wir einen Anstieg der extrazellulären Glutamatkonzentrationen im vHPC von HFD-Mäusen fest (Abb. 3e, f). Eine HFD-bedingte Herunterregulierung von GLAST und GLT-1 war im mPFC oder BLA nicht erkennbar (ergänzende Abbildung S6).

Um den kausalen Zusammenhang zwischen der Herunterregulierung von GLAST und GLT-1 im vHPC und depressiven Phänotypen zu testen, wurden LVs, die shGLAST, shGLT-1 und LacZ exprimieren, mit dem Glykoprotein des Mokola-Virus pseudotypisiert, um den Tropismus für Astrozyten zu verstärken (ergänzende Abbildung S7a). , b) und in naive Mäuse injiziert. Vier Wochen nach der bilateralen Infusion von LVs, die shGLAST + shGLT-1 exprimieren, in den vHPC von 8 Wochen alten naiven Mäusen (Abb. 3g) waren die GLAST- und GLT-1-Spiegel im vHPC verringert (Abb. 3h). Diese Mäuse zeigten auch ein depressionsähnliches Verhalten, einschließlich eines verringerten Saccharoseverbrauchs im SPT (Abb. 3i) und einer längeren Immobilisierungszeit im FST (Abb. 3j). Die retrograde FG-Verfolgung zeigte, dass der Abbau von GLAST und GLT-1 die Anzahl der FG+-Zellen nicht veränderte (Abb. 3k, l), aber die Verhältnisse von c-Fos+FG+-Zellen im vHPC erhöhte (Abb. 3k, m). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass verringerte GLAST- und GLT-1-Spiegel im vHPC bei naiven Mäusen ein Depressionsverhalten auslösen.

Als nächstes testeten wir, ob die Wiederherstellung des GLAST- und GLT-1-Spiegels im vHPC das Depressionsverhalten bei HFD-Mäusen hemmte. LVs, die GLAST, GLT-1 und den Reporter für grün fluoreszierendes Protein (GFP) exprimieren, wurden erzeugt (ergänzende Abbildung S7c, d) und 4 Wochen vor dem Ende der 12-wöchigen HFD-Fütterungsperiode bilateral in den vHPC von Mäusen infundiert (Abb. 4a). Mäuse, die Infusionen von LVs erhielten, die GLAST und GLT-1 exprimierten, exprimierten im vHPC höhere Mengen an GLAST und GLT-1 als ihre jeweiligen GFP-Kontrollmäuse (Abb. 4b). Die Wiederherstellung der Expressionsniveaus von GLAST und GLT-1 im vHPC verringerte das Depressionsverhalten (Abb. 4c, d) und die Aktivitäten der vHPC→NAc-Übertragung (Abb. 4e – g) bei HFD-Mäusen. Die Überexpression von GLAST und GLT-1 im vHPC von CD-Mäusen führte weder zu einem Depressionsverhalten (Abb. 4c, d) noch zu den Aktivitäten der vHPC→NAc-Übertragung (Abb. 4e – g). Darüber hinaus hatte die Überexpression von GLAST und GLT-1 im vHPC keinen Einfluss auf das Körpergewicht oder die Insulinresistenz bei CD- oder HFD-Mäusen (Abb. 4h – o). Diese Ergebnisse zeigen, dass die Herunterregulierung von GLAST und GLT-1 im vHPC zu einer Hyperaktivierung der glutamatergen vHPC-NAc-Übertragung führt, was bei HFD-Mäusen zum depressiven Phänotyp führt.

a Experimentelle Zeitpläne von Studien zur Bestimmung der Auswirkungen der lentiviralen Überexpression von vHPC GLAST und GLT-1 auf die Aktivität der glutamatergen vHPC→NAc-Übertragung und Depressions-ähnliches Verhalten bei CD- und HFD-Mäusen. b Wirksamkeit der lentiviralen Überexpression von vHPC GLAST und GLT-1. Die linken Felder zeigen repräsentative mikroskopische Aufnahmen von Western Blots. Die rechten Felder zeigen quantitative Ergebnisse. n = 10 Mäuse in der CD-GFP-Gruppe; n = 9 Mäuse in der CD-OE-Gruppe (OE: Überexpression); n = 10 Mäuse in der HFD-GFP-Gruppe; n = 10 Mäuse in der HFD-OE-Gruppe. c Ergebnisse der SPT. n = 9 Mäusekäfige in der CD-GFP-Gruppe; n = 10 Käfige mit Mäusen in der CD-OE-Gruppe; n = 9 Mäusekäfige in der HFD-GFP-Gruppe; n = 10 Käfige mit Mäusen in der HFD-OE-Gruppe. d Ergebnisse des FST. n = 19 Mäuse in der CD-GFP-Gruppe; n = 20 Mäuse in der CD-OE-Gruppe; n = 18 Mäuse in der HFD-GFP-Gruppe; n = 20 Mäuse in der HFD-OE-Gruppe. Messungen der c-Fos-Expression in den FG-markierten NAc-projizierenden Neuronen im vHPC von Mäusen. e Repräsentative Fluoreszenzbilder von c-Fos-immunreaktiven Zellen (grün) und FG-markierten NAc-projizierenden Zellen (blau) im vHPC. Maßstabsbalken, 100 µm. f Anzahl der FG-markierten Zellen. g Prozentsatz der FG-markierten Zellen, die auch c-Fos exprimieren. n = 10 Mäuse in der CD-GFP-Gruppe; n = 12 Mäuse in der CD-OE-Gruppe; n = 9 Mäuse in der HFD-GFP-Gruppe; n = 10 Mäuse in der HFD-OE-Gruppe. h Körpergewicht von Mäusen während des Versuchszeitraums. n = 19 Mäuse in der CD-GFP-Gruppe; n = 20 Mäuse in der CD-OE-Gruppe; n = 18 Mäuse in der HFD-GFP-Gruppe; n = 20 Mäuse in der HFD-OE-Gruppe. Messungen von i Nüchternblutzuckerspiegeln, j Nüchternplasmainsulinspiegeln und k HOMA-IR-Index bei Mäusen. n = 9 Mäuse in der CD-GFP-Gruppe; n = 11 Mäuse in der CD-OE-Gruppe; n = 8 Mäuse in der HFD-GFP-Gruppe; n = 10 Mäuse in der HFD-OE-Gruppe. Ergebnisse von IPGTT. l Blutzuckerspiegel während IPGTT bei Mäusen. m Analyse der AUC der IPGTT-Ergebnisse. n = 9 Mäuse in der CD-GFP-Gruppe; n = 11 Mäuse in der CD-OE-Gruppe; n = 8 Mäuse in der HFD-GFP-Gruppe; n = 10 Mäuse in der HFD-OE-Gruppe. Ergebnisse von IPITT. n Blutzuckerspiegel während IPITT bei Mäusen. o Analyse der AUC der IPITT-Ergebnisse. n = 9 Mäuse in der CD-GFP-Gruppe; n = 11 Mäuse in der CD-OE-Gruppe; n = 8 Mäuse in der HFD-GFP-Gruppe; n = 10 Mäuse in der HFD-OE-Gruppe. Alle Daten werden als Mittelwert ± SD ausgedrückt. ns, nicht signifikant. Einzelheiten zur Tierverwendung und statistischen Testergebnissen finden Sie auch in den Ergänzungstabellen S1 und S2.

Zur potenziellen Behandlung des MetD-bedingten depressiven Syndroms haben wir nach Verbindungen gesucht, die die Funktionsfähigkeit der Glutamat-Clearance verbessern. Die tägliche systemische Injektion von RLZ (4 mg/kg, ip) über 3 Wochen in die HFD-Mäuse in der letzten Phase der 12-wöchigen Fütterungsperiode (Abb. 5a) erhöhte die GLAST- und GLT-1-Spiegel im vHPC signifikant (Abb . 5b). Darüber hinaus verbesserte die RLZ-Behandlung das Depressionsverhalten in SPT (Abb. 5c) und FST (Abb. 5d) und unterdrückte die Aktivität der FG-markierten glutamatergen vHPC→NAc-Neuronen (Abb. 5e – g) in HFD-Mäusen.

a Experimentelle Zeitpläne von Studien zur Bestimmung der Auswirkungen einer 3-wöchigen systemischen (intraperitoneale Injektion) Behandlung mit Riluzol (RLZ) auf die Expression von GLAST und GLT-1 im vHPC, die Aktivität der glutamatergen vHPC→NAc-Übertragung und Depressions-ähnliches Verhalten bei CD und HFD-Mäuse. b Messungen der Expression von GLAST und GLT-1 im vHPC von Mäusen. Die linken Felder zeigen die repräsentativen mikroskopischen Aufnahmen von Western Blots. Das rechte Feld zeigt quantitative Ergebnisse. n = 9 Mäuse pro Gruppe. c Ergebnisse der SPT. n = 8 Käfige mit Mäusen in der CD-Veh-Gruppe (Veh: Vehikelkontrolle); n = 8 Käfige mit Mäusen in der CD-RLZ-Gruppe; n = 9 Käfige mit Mäusen in der HFD-Veh-Gruppe; n = 10 Käfige mit Mäusen in der HFD-RLZ-Gruppe. d Ergebnisse des FST. n = 20 Mäuse in der CD-Veh-Gruppe; n = 19 Mäuse in der CD-RLZ-Gruppe; n = 20 Mäuse in der HFD-Veh-Gruppe; n = 22 Mäuse in der HFD-RLZ-Gruppe. Messungen der c-Fos-Expression in den FG-markierten glutamatergen vHPC→NAc-Neuronen in Mäusen. e Repräsentative Fluoreszenzbilder von c-Fos-immunreaktiven Zellen (grün) und FG-markierten NAc-projizierenden Zellen (blau) im vHPC. Maßstabsbalken, 100 µm. f Anzahl der FG-markierten Zellen. g Prozentsatz der FG-markierten Zellen, die auch c-Fos exprimieren. n = 7 Mäuse in der CD-Veh-Gruppe; n = 7 Mäuse in der CD-RLZ-Gruppe; n = 8 Mäuse in der HFD-Veh-Gruppe; n = 8 Mäuse in der HFD-RLZ-Gruppe. h Experimentelle Zeitpläne von Studien zur Bestimmung der Auswirkungen einer 7-tägigen zentralen (intra-vHPC-Infusion) RLZ-Behandlung auf die Expression von GLAST und GLT-1 im vHPC, die Aktivität der glutamatergen vHPC→NAc-Übertragung und Depressions-ähnliches Verhalten bei CD und HFD Mäuse. i Messungen der Expression von GLAST und GLT-1 im vHPC von Mäusen. Die linken Felder zeigen die repräsentativen mikroskopischen Aufnahmen von Western Blots. Das rechte Feld zeigt quantitative Ergebnisse. n = 10 Mäuse pro Gruppe. j Ergebnisse von SPT. n = 10 Käfige pro Gruppe. k Ergebnisse von FST. n = 20 Mäuse pro Gruppe. Messungen der c-Fos-Expression in den FG-markierten glutamatergen vHPC→NAc-Neuronen in Mäusen. l Repräsentative Fluoreszenzbilder von c-Fos-immunreaktiven Zellen (grün) und FG-markierten NAc-projizierenden Zellen (blau) im vHPC. Maßstabsbalken, 100 µm. m Anzahl der FG-markierten Zellen. n Prozentsatz der FG-markierten Zellen, die auch c-Fos exprimieren. n = 8 Mäuse in der CD-Veh-Gruppe; n = 9 Mäuse in der CD-RLZ-Gruppe; n = 9 Mäuse in der HFD-Veh-Gruppe; n = 10 Mäuse in der HFD-RLZ-Gruppe. Alle Daten werden als Mittelwert ± SD ausgedrückt. ns, nicht signifikant. Einzelheiten zur Tierverwendung und statistischen Testergebnissen finden Sie auch in den Ergänzungstabellen S1 und S2.

Es ist bekannt, dass RLZ die Bewegungsnetzwerke des Rückenmarks und des peripheren Nervensystems beeinflusst [42,43,44]. Um mögliche störende periphere Auswirkungen auf die Mobilität zu verhindern, haben wir in den letzten 7 Tagen der HFD-Fütterungsperiode täglich 1 nmol RLZ direkt in beide vHPCs von Mäusen infundiert (Abb. 5h). Unsere ersten Experimente zeigten, dass dieser Dosierungsplan GLAST und GLT-1 im vHPC wirksam hochregulierte (ergänzende Abbildung S8). Ähnlich wie bei der systemischen RLZ-Behandlung erhöhte die intra-vHPC-Infusion von RLZ die GLAST- und GLT-1-Spiegel im vHPC sowohl von CD- als auch von HFD-Mäusen (Abb. 5i) und linderte HFD-induziertes Depressionsverhalten im SPT (Abb. 5j) und FST (Abb. 5k) und unterdrückte HFD-induzierte Hyperaktivität bei der glutamatergen vHPC→NAc-Übertragung (Abb. 5l – n). Darüber hinaus hatte die Verabreichung von RLZ auf beiden Wegen keine Auswirkungen auf das Körpergewicht oder die Insulinresistenz bei CD- oder HFD-Mäusen (Ergänzende Abbildungen S9 und 10). Daher war es unwahrscheinlich, dass der therapeutische Nutzen von RLZ bei der Bekämpfung HFD-induzierter, Depressions-ähnlicher Phänotypen auf Auswirkungen auf die Dysregulation des Stoffwechsels zurückzuführen war. Vielmehr resultierten die Auswirkungen wahrscheinlich aus der Abschwächung der hyperaktiven glutamatergen vHPC→NAc-Übertragung.

Das depressive Syndrom wird häufig von MetD mit unklarem Mechanismus begleitet. Hier haben wir gezeigt, dass Astroglia-assoziierte Störungen im glutamatergen vHPC→NAc-Kreislauf zum Auftreten eines Depressions-ähnlichen Phänotyps in einem Mausmodell für ernährungsbedingte Fettleibigkeit/MetD beitrugen. Eine gestörte glutamaterge Übertragung wurde mit depressiven Störungen in Verbindung gebracht [45]. Dazu gehören veränderte Glutamatspiegel und die Expression von N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Untereinheiten bei Patienten mit Depressionen [46]. Ergebnisse aus verschiedenen Depressionstiermodellen belegen auch eine entscheidende Rolle der kortikolimbischen glutamatergen Übertragung bei der Pathogenese depressiver Störungen, und die Kontrolle dieses neuronalen Schaltkreises stellt einen häufigen Weg für die therapeutische Wirkung von Antidepressiva dar [47]. Darüber hinaus wurde eine beeinträchtigte Glutamat-Clearance aufgrund von Funktionsstörungen glialer Glutamattransporter mit Depressionen in Verbindung gebracht [48,49,50]. Bei suizidgefährdeten Patienten mit schweren Depressionsstörungen wurden verringerte EAAT1- und 2-Spiegel festgestellt [51]. GLT-1-Spiegel korrelieren negativ mit dem Auftreten hilflosen Verhaltens bei gestressten Ratten [52]. Die pharmakologische Blockade des zentralen GLT-1 führt bei Ratten zu Anhedonie [53,54,55]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die gestörte Expression von GLAST und GLT-1 und die anschließende hyperaktive glutamaterge Übertragung einen entscheidenden pathologischen Weg für das MetD-bedingte depressive Syndrom darstellen.

Die drei wichtigsten glutamatergen Inputs in die NAc regulieren unterschiedlich die Manifestation depressiver Phänotypen. Erhöhungen der vHPC→NAc-glutamatergen neuronalen Aktivitäten durch optogenetische Induktion lösen bei Mäusen Depressions-bedingte Verhaltensstörungen aus, während verminderte Aktivitäten in vHPC→NAc-glutamatergen Neuronen mit der Widerstandsfähigkeit gegenüber CSDS-induziertem, Depressions-ähnlichem sozialem Vermeidungsverhalten verbunden sind [32]. Umgekehrt lindern optogenetische Aktivierungen glutamaterger Neuronen, die vom mPFC und BLA zum NAc projizieren, das Depressionsverhalten bei Mäusen, die anfällig für CSDS sind (32, 33). Die Aktivierung der vHPC→NAc-Neuronen erhöht die Aktivität der VTA→NAc-DA-Neuronen [56, 57], eine der Hauptursachen für die Anfälligkeit im CSDS-Depressionsmodell [23, 24, 58]. Darüber hinaus führt der langfristige Konsum von HFD zu einer Fehlanpassung im VTA→NAc-DA-Belohnungskreislauf (d. h. erhöhte Werte des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors und verringerte Expressionsverhältnisse der DA-Rezeptoren D1R zu D2R im NAc) [15]. Diese Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass die Hyperaktivierung der glutamatergen vHPC→NAc-Übertragung den Beginn des MetD-bedingten depressiven Syndroms bestimmt. Darüber hinaus sind bei Mäusen, die CSDS ausgesetzt waren [59, 60, 61] und mit HFD gefüttert wurden, sowohl ein verstärkter Signalweg des neurotrophen Faktors aus dem Gehirn als auch eine unausgeglichene D1R/D2R-Signalübertragung im NAc erkennbar [15]. Es scheint, dass chronischer Stress und der chronische Konsum einer ungesunden Ernährung einen gemeinsamen pathogenen Weg für die Entstehung des depressiven Syndroms haben. Ob die Herunterregulierung von GLAST und GLT-1 in Astrozyten auch eine auslösende Rolle beim Auftreten chronisch stressbedingter, depressionsähnlicher Verhaltensweisen spielt, bedarf künftiger Untersuchungen.

Mehrere Antidepressiva, die über die Erhöhung der synaptischen Verfügbarkeit von Monoaminen wirken, werden häufig zur Behandlung des depressiven Syndroms eingesetzt [62], obwohl eine Reihe von Patienten auf diese pharmakologischen Erstlinieninterventionen schlecht ansprechen [63]. Angesichts der enormen Vielfalt an Ätiologie und Neurotransmissionssystemen, die an der Pathogenese einer depressiven Stimmungsstörung beteiligt sind, ist es von entscheidender Bedeutung, die pathologischen Mechanismen einer depressiven Stimmungsstörung zu verstehen, die durch verschiedene Faktoren hervorgerufen werden, und potenzielle Medikamente zu identifizieren, die für bestimmte beeinträchtigte Komponenten in verschiedenen Subtypen der depressiven Stimmung geeignet sind Störung. Wir haben das therapeutische Potenzial von RLZ beim MetD-bedingten depressiven Syndrom durch die Wiederherstellung der Expression von GLAST und GLT-1 und der Aktivität der glutamatergen vHPC→NAc-Übertragung hervorgehoben. RLZ, das erste zugelassene Medikament gegen amyotrophe Lateralsklerose, verstärkt die Aktivitäten und Expressionen von GLAST und GLT-1 in Astrozyten [64,65,66,67,68]. Die regulatorische Wirkung von RLZ auf die glutamaterge Übertragung wurde zur Behandlung von Patienten mit depressivem Syndrom genutzt [69,70,71,72]. Allerdings spricht ein Teil der Patienten mit depressivem Syndrom nicht auf RLZ an [73, 74], wie es bei den meisten anderen Antidepressiva der Fall ist. Es könnte daher von klinischem Interesse sein, die Auswirkungen von RLZ bei Patienten mit komorbider Depression und MetD, die auch eine beeinträchtigte Glia-Glutamat-Wiederaufnahme haben, weiter zu untersuchen. Es ist erwähnenswert, dass unsere dreiwöchige systemische Injektion von RLZ bei CD-Mäusen eine relativ hohe Sterblichkeitsrate (8/34, ≈ 24 %) verursachte, wohingegen keine der CD-Mäuse, die eine 7-tägige Intra-vHPC-Infusion von RLZ erhielten, starb. Darüber hinaus starb keine der HFD-Mäuse, die entweder periphere Injektionen oder wiederholte intra-vHPC-Infusionen von RLZ erhielten. Daher sind möglicherweise weitere Untersuchungen erforderlich, um zu testen, ob eine chronische systemische RLZ-Behandlung die lebenserhaltende glutamaterge Übertragung beeinträchtigen könnte.

Die HFD-induzierten, depressionsähnlichen Verhaltensweisen könnten durch eine vierwöchige Behandlung mit Fluoxetin, einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), gelindert werden. Es ist jedoch bekannt, dass Fluoxetin HFD-induzierte MetD-Ergebnisse, einschließlich Übergewicht, Hypertrophie des Fettgewebes, Dyslipidämie und systemische Insulinresistenz, verbessert [9]. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit früheren klinischen Beobachtungen, dass SSRIs einen Nutzen für die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit schwerer depressiver Störung in Kombination mit Typ-2-Diabetes zeigen [10, 11]. Die pleiotropen Wirkungen von Fluoxetin machen es schwierig zu erkennen, ob das Medikament in unserem Experiment durch eine Verstärkung der zentralen Serotoninübertragung, eine Verbesserung der peripheren Stoffwechselstörung oder durch eine Kombination beider Wirkungen wirkte. Um uns auf die zentralnervöse Regulation depressiver Phänotypen zu konzentrieren, haben wir direkt glutamaterge Afferenzen zum NAc gezielt.

Unter den drei wichtigsten glutamatergen Eingaben in die NAc wurde eine Herunterregulierung von Glia-GLAST und GLT-1 nur im vHPC, nicht jedoch im mPFC oder BLA von HFD-Mäusen beobachtet, was auf eine regionalspezifische Anfälligkeit von Astrozyten für die HFD hinweist. Astrozyten haben unterschiedliche Funktionen und Phänotypen [75,76,77] und exprimieren eine breite Palette molekularer Marker, wie GFAP, S100β, Connexin-43 und Mitglied der Aldehyddehydrogenase-1-Familie L1 [75, 78]. Interessanterweise ist die GFAP-Expression im Gehirn von Mäusen ungleichmäßig verteilt, was mit einer regionalen Proliferation des embryonalen Neuroepithels in Verbindung gebracht wurde [79, 80]. Eine langfristige HFD-Fütterung verändert die Morphologie von GFAP+-Astrozyten im Hippocampus [81], während Mutationen in GFAP die Lipidbiosynthese in Astrozyten stören [82]. Im Gehirn von Mäusen ist der Hippocampus eine der wenigen Ausnahmen, die bemerkenswert häufige und regelmäßige Färbemuster von GFAP aufweisen [79, 80]. Die einzigartige Eigenschaft von GFAP+-Astrozyten im Lipidstoffwechsel und das hohe GFAP-Expressionsprofil im Hippocampus könnten Astrozyten dieser Region empfindlicher gegenüber HFD-bedingten Beleidigungen machen als andere Regionen mit niedriger GFAP-Expression.

Die Zeit der Immobilität gilt im FST als Indikator. Da die Mobilität von Mäusen durch das Körpergewicht beeinflusst werden kann, haben wir auf diesen potenziellen Störfaktor geachtet. In den Experimenten zur Wiederherstellung der GLAST- und GLT-1-Expression im vHPC konnten sowohl genetische als auch pharmakologische Ansätze die HFD-induzierte Verlängerung der Immobilitätszeit während des FST blockieren, hatten jedoch keinen Einfluss auf die HFD-bedingte Körpergewichtszunahme. Ebenso könnte eine erhöhte FST-Immobilität bei HFD-Mäusen durch chemogenetische Hemmung des glutamatergen vHPC→NAc-Kreislaufs behoben werden, ohne dass sich dies auf ihr Körpergewicht auswirkt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die HFD-induzierte Verlängerung der Immobilitätszeit während des FST in erster Linie auf einen hyperaktiven glutamatergen vHPC→NAc-Kreislauf zurückzuführen ist, der durch die Herunterregulierung von GLAST und GLT-1 verursacht wurde, und nicht auf Übergewicht.

Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens werden derzeit die besten Verhaltenstests zur Messung depressiver Phänotypen in Nagetiermodellen diskutiert. In dieser Studie verwendeten wir SPT und FST als die wichtigsten Verhaltenstests. Während der FST ursprünglich zur Untersuchung der Wirksamkeit von Antidepressiva entwickelt wurde, wurde er kürzlich als guter Test zur Beurteilung der Depressionsauslösung in Frage gestellt [83]. Zweitens beobachteten wir, dass sowohl genetische Überexpression als auch Intra-vHPC-Infusion von RLZ die GLAST- und GLT-1-Spiegel im vHPC hochregulieren konnten, diese Manipulationen jedoch keinen Einfluss auf die Aktivität der vHPC→NAc-glutamatergen Übertragung oder die Ergebnisse von SPT und FST hatten in den CD-Kontrollmäusen. Dieses Fehlen von Effekten kann auf die Tatsache zurückzuführen sein, dass CD-Mäuse in der SPT-/Immobilitätszeit im FST eine hocheffiziente Glutamat-Clearance und Decken-/Bodeneffekte des Saccharoseverbrauchs aufweisen. Daher ist es schwierig, genetische oder pharmakologische Ansätze zu verwenden, um die Glutamat-Clearance zu verbessern oder die Verhaltensanzeigen über die Ausgangsobergrenze/-untergrenze hinaus zu verschieben. Drittens wurde gezeigt, dass es bei klinischer Depression Geschlechtsunterschiede gibt [84] und dass präklinische Tiermodelle auch sexuelle Dimorphismen bei Depressionsverhalten zeigen [85, 86]. Darüber hinaus ist bekannt, dass die GLAST- und GLT-1-Spiegel durch Östrogen positiv reguliert werden [87,88,89,90,91,92]. Um mögliche verwirrende Auswirkungen des Geschlechts zu vermeiden, wurden in dieser Studie nur männliche Mäuse verwendet. Daher ist es möglich, dass unsere Ergebnisse bei männlichen Mäusen bei weiblichen Mäusen nicht vollständig rekapituliert werden. Schließlich verwendeten wir einen intrakraniellen Biosensor, um den Gehalt an extrazellulärem Glutamat zu überwachen. Einige Experimente (z. B. lentiviraler Knockdown und Überexpression sowie Intra-vHPC-Infusion von RLZ) erfordern jedoch mehrere Infusionen in das vHPC, was Gehirngewebe schädigen und die lokalen Glutamatkonzentrationen beeinflussen kann. Daher haben wir in diesen Fällen keine extrazellulären Glutamatkonzentrationen gemessen. Diese Einschränkungen sollten bei der Interpretation unserer Ergebnisse berücksichtigt werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Langzeitkonsum von HFD die Expression der Glia-Glutamattransporter GLAST und GLT-1 im vHPC herunterregulierte, was zu einer ineffektiven Glutamat-Clearance und einer hyperaktiven glutamatergen vHPC→NAc-Übertragung führte, was zu einem Depressionsverhalten führte. Systematisch verabreichtes RLZ stellte die Expression von GLAST und GLT-1 im vHPC wieder her, normalisierte die Aktivität der glutamatergen vHPC→NAc-Übertragung und verringerte Depressionsverhalten. Diese Studie stellt nicht nur die Schaltkreise und molekularen Mechanismen dar, die dem MetD-bedingten depressiven Syndrom zugrunde liegen, sondern empfiehlt auch eine therapeutische Wahl für diese spezielle Art der depressiven Stimmungsstörung und unterstreicht damit das translationale Potenzial dieser Studie.

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Wir sind dankbar für die Unterstützung und Dienste von 1) Laboratory Animal Center, College of Medicine, National Cheng Kung University, Taiwan, 2) Bioimaging Core Facility der National Core Facility for Biopharmaceuticals, Ministerium für Wissenschaft und Technologie, Taiwan, 3) National Laboratory Animal Center, NARLabs, Taiwan, 4) National RNAi Core Facility an der Academia Sinica, Taiwan. Dieses Projekt wurde vom taiwanesischen Ministerium für Wissenschaft und Technologie finanziert (Grant #: 106-2320-B-006-049, 107-2320-B-006-013, 108-2320-B-006-001, 109-2320- B-006-043-MY3, 110-2320-B-006-021, 107-2811-B-006-532, 108-2811-B-006-533, 109-2811-B-006-520 und 110 -2811-B-006-546).

Institut für grundlegende medizinische Wissenschaften, College of Medicine, National Cheng Kung University, Tainan, 70101, Taiwan, Republik China

Sheng-Feng Tsai, Pei-Ling Hsu, Yun-Wen Chen, Pei-Chun Chen, Shun-Fen Tzeng und Yu-Min Kuo

Abteilung für Zellbiologie und Anatomie, Medizinische Fakultät, Nationale Cheng-Kung-Universität, Tainan, 70101, Taiwan, Republik China

Sheng-Feng Tsai, Mohammad Shahadat Hossain und Yu-Min Kuo

Abteilung für Physiologie, College of Medicine, National Cheng Kung University, Tainan, 70101, Taiwan, Republik China

Pei-Ling Hsu und Pei-Chun Chen

Abteilung für Anatomie, School of Medicine, College of Medicine, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung, 80708, Taiwan, ROC

Pei-Ling Hsu

Abteilung für Pharmakologie, College of Medicine, National Cheng Kung University, Tainan, 70101, Taiwan, Republik China

Yun-Wen Chen

Interdisziplinäre Neurowissenschaften, Taiwan International Graduate Program, Academia Sinica, National Cheng Kung University, Tainan, 70101, Taiwan, ROC

Mohammad Shahadat Hossain

Abteilung für Biowissenschaften, Hochschule für Biowissenschaften und Biotechnologie, Nationale Cheng-Kung-Universität, Tainan, 70101, Taiwan, Republik China

Shun-Fen Tzeng

Abteilung für Psychiatrie, Medizinische Fakultät, Nationale Cheng-Kung-Universität, Tainan, 70101, Taiwan, Republik China

Po-See Chen

Suchtforschungszentrum, National Cheng Kung University Hospital, National Cheng Kung University, Tainan, 70403, Taiwan, Republik China

Po-See Chen

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SF Tsai konzipierte die Studie, entwarf und führte die Experimente durch, analysierte die Daten und erstellte das Manuskript. PLH führte die konfokale Mikroskopie durch. YWC kommentierte das Manuskript und führte Studien zu Fluoxetin durch. MSH führte die Blindanalyse von Verhaltenstests durch. PCC, SF Tzeng und PSC kommentierten das Manuskript und akquirierten Fördermittel. YMK konzipierte die Studie, überwachte die Experimente, interpretierte die Ergebnisse, akquirierte Fördermittel und erstellte das Manuskript.

Korrespondenz mit Yu-Min Kuo.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Tsai, SF., Hsu, PL., Chen, YW. et al. Eine fettreiche Ernährung induziert einen Depressions-ähnlichen Phänotyp durch Astrozyten-vermittelte Hyperaktivierung ventraler glutamaterger Afferenzen des Hippocampus zum Nucleus accumbens. Mol Psychiatry 27, 4372–4384 (2022). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01787-1

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Eingegangen: 19. Oktober 2021

Überarbeitet: 05. September 2022

Angenommen: 09. September 2022

Veröffentlicht: 30. September 2022

Ausgabedatum: November 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-022-01787-1

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