Vergleich der analytischen Leistung von High

Autor:Kang Xiong-Hang, PhD, und Amy K. Saenger, PhD, DABCC, FAAC //Datum:1.11.2022 //Quelle:Klinische Labornachrichten

Kardiales Troponin (cTn) ist der wichtigste Biomarker in der universellen Definition von Myokardinfarkt (UDMI) und von wesentlicher Bedeutung für die Diagnose von Myokardinfarkt (MI) und Myokardschädigung (1). Der Einsatz hochempfindlicher cTn (hs-cTn)-Assays ermöglicht eine schnelle Triage und frühzeitige Diagnose oder den Ausschluss von Myokardinfarkten, insbesondere Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarkten (NSTEMI), in der Notaufnahme. Mehrere hs-cTnI- und hs-cTnT-Assays haben die Zulassung der Food and Drug Administration (FDA) erhalten und werden zunehmend übernommen und in neuartige Algorithmen und frühe Ausschlussstrategien integriert.

Dieser Artikel bietet einen Überblick über die analytische und klinische Leistung einiger der derzeit von der FDA zugelassenen hs-cTn-Assays, erörtert die Integration von hs-cTn mit Risikoscores und bietet einen Ausblick auf die Zukunft von hs-cTn-Assays.

Eine akute Myokardschädigung erfordert mindestens eine Troponinkonzentration über dem 99. Perzentil, verbunden mit dynamischen Veränderungen, und kann aufgrund mehrerer pathologischer Ursachen auftreten. Die Diagnose eines akuten Myokardinfarkts wird aufgrund klinischer oder bildgebender Befunde gestellt, wenn gleichzeitig eine Myokardischämie vorliegt.

Chronische Myokardschäden sind durch erhöhte serielle hs-cTn-Konzentrationen gekennzeichnet, die sich nicht akut ändern und häufig durch eine langfristige kardiale Exposition gegenüber mehreren metabolischen Risikofaktoren verursacht werden. Chronische Erhöhungen von hs-cTn weisen auf eine schlechte Langzeitprognose sowie ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz und Gesamtmortalität hin. Große Beobachtungsstudien haben einen Zusammenhang zwischen der Langzeitprognose und hs-cTn-Konzentrationen gezeigt, sogar so niedrig wie die Leerwertgrenze (LoB) bis zur oberen Referenzgrenze (URL) des 99. Perzentils.

Hochempfindliche kardiale Troponin-Assays müssen den Analysekriterien entsprechen, die vom Ausschuss für klinische Anwendungen kardialer Biomarker (C-CB) der International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC) und der American Association for Clinical Chemistry (AACC) Academy festgelegt wurden. Dabei liegt der Schwerpunkt auf der Ungenauigkeit am 99. Perzentil-URL und der Fähigkeit, hs-cTn bei ≥50 % der Männer und ≥50 % der Frauen über der Nachweisgrenze (LoD) innerhalb einer normalen gesunden Kohorte zu messen. Die Empfehlungen zur Definition der Referenzpopulation sowie der Anzahl der Personen, die zur Erlangung statistischer Signifikanz erforderlich sind, wurden kürzlich vom IFCC C-CB (2) aktualisiert.

Risikoscores können verwendet werden, um 20–50 % der auf einen möglichen Herzinfarkt untersuchten Patienten zu identifizieren, bei denen ein geringes Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) besteht und die möglicherweise für eine vorzeitige Entlassung in Frage kommen. Zu den häufig verwendeten Risikoscores gehören der Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI); Beurteilung des Brustschmerz-Scores (EDACS) durch die Notaufnahme; Beschleunigtes Diagnoseprotokoll zur Beurteilung von Patienten mit Brustschmerzsymptomen unter Verwendung zeitgenössischer Troponine als einzigem Biomarker (ADAPT); und die Ergebnisse zu Anamnese, Elektrokardiogramm, Alter, Risikofaktoren und Troponinen (HEART). Es wurde ein modifizierter HEART-Score vorgeschlagen, der den 0/1-Stunden-Algorithmus mit dem hochempfindlichen kardialen Troponin-I-Assay (hs-cTnI) verwendet, um eine Kohorte von Patienten mit Brustschmerzen mit sehr geringem Risiko zu identifizieren. Es wurde auch ein vereinfachter EDACS-Score (sEDACS) beschrieben, der weniger Variablen verwendet als im ursprünglichen EDACS-Score (Abbildung 1).

Das IFCC C-CB pflegt aktuelle Informationen über die analytischen Eigenschaften von hs-cTnI- und hs-cTnT-Assays verschiedener Hersteller, die weltweit eingesetzt werden (3). Weitere Einzelheiten zu analytischen Spezifitätsproblemen im Zusammenhang mit Hämolyse und Biotininterferenzen in hs-cTn-Assays werden auch auf der IFCC C-CB-Website veröffentlicht. Zu den kommerziell erhältlichen hs-cTn-Assays, die in den Vereinigten Staaten erhältlich sind, gehören die von Abbott, Beckman Coulter, Roche und Siemens; Insbesondere unterscheiden sich dieselben Tests von denen, die weltweit verwendet werden, darin, dass Ergebnisse unterhalb der Quantifizierungsgrenze (LoQ) aufgrund von FDA-Beschränkungen für das Labor blind sind.

Abbott hs-cTnI-Assays sind für die Geräte ARCHITECT i1000SR, ARCHITECT i2000 und Alinity i zugelassen. Die UTROPIA-Studie (Use of Abbott High Sensitivity Troponin I Assay in Acute Coronary Syndromes) war eine in den USA durchgeführte klinische Studie, die die diagnostische Leistung des hs-cTnI-Assays auf dem Architect-Analysegerät unter Verwendung geschlechtsspezifischer 99. Perzentile von 16 ng/l bewertete und 34 ng/L für Frauen bzw. Männer (4).

Bei Patienten mit einem normalen EKG und seriellen hs-cTnI-Konzentrationen ≤ dem 99. Perzentil nach 0 und 3 Stunden betrug die Sensitivität 100 % für den Ausschluss eines akuten Myokardinfarkts. Für die MI-Regelung betrug die klinische Spezifität 86,9 % bei der Vorstellung und 85,7 % bei Reihentests und 89,3 %, wenn ein Delta-hs-cTnI > 5 ng/L verwendet wurde. Bei der Auswertung der Ergebnisse hatten sogar Personen mit messbarem hs-cTnI (vom LoD bis zum 99. Perzentil-URL) innerhalb des Referenzintervalls ein mehr als dreifach höheres Risiko für MACE, einschließlich Tod, Herzinfarkt, instabiler Angina pectoris, Revaskularisation oder kongestiver Herzinsuffizienz nach 180 Tagen im Vergleich zu Personen mit einem nicht nachweisbaren hs-cTnI von weniger als der LoD von 3 ng/L (5). Nur 0,5 % der Patienten mit einem hs-cTnI-Ausgangswert unter der LoD hatten nach 30 Tagen MACE, verglichen mit 3,0 % der Patienten mit einem messbaren hs-cTnI. Es wurden keine Unterschiede in der MACE-Rate zwischen Männern und Frauen beobachtet. Studien in dieser Kohorte spiegeln die Bedeutung der Interpretation der hs-cTnI-Konzentrationen als kontinuierliche Variable, als Risikokontinuum wider.

Abbott hat kürzlich die Zulassung für hs-cTnI auf der Alinity i-Immunoassay-Plattform erhalten, und Studien in US-Kohorten werden voraussichtlich in Kürze folgen. Die klinischen Daten der Packungsbeilage wurden in 23 Notaufnahmen von 6.174 Patienten mit Symptomen im Zusammenhang mit einem akuten Koronarsyndrom erstellt. Unter Verwendung geschlechtsspezifischer 99. Perzentile (Frauen: 14 ng/L; Männer: 35 ng/L) betrug die Sensitivität und der negative Vorhersagewert (NPV) 0–6 Stunden nach der Präsentation für Frauen 85,29–98,46 % (NPV: 98,80–). 99,85 % und bei Männern lag die klinische Sensitivität zwischen 72,20 und 92,06 % (NPV: 97,05 und 99,19 %) (6).

Der Beckman Coulter hs-cTnI-Assay erhielt 2018 die FDA-Zulassung für Tests auf den Geräten Access 2 und UniCel DxI. In einer US-Studie wurde der Nutzen der alleinigen Verwendung von hs-cTnI zu Studienbeginn zum Ausschluss eines akuten Myokardinfarkts untersucht (7). Während die Verwendung geschlechtsspezifischer Grenzwerte für Männer (20 ng/L) und Frauen (15 ng/L) zu einer Sensitivität von 77,8 % (NPV: 97,3 %) bzw. 89,5 % (99,1 %) führte, könnte eine noch bessere Leistung erzielt werden kann mit der LoD (<4 ng/L) zum Ausschluss eines Herzinfarkts erreicht werden. Patienten mit einem hs-cTnI-Ausgangswert unterhalb der LoD hatten einen NPV von 100,0 %, eine Sensitivität von 100 % und kein MACE nach 30 Tagen, wodurch 40,9 % aller Patienten, die sich in der Notaufnahme vorstellten, mit Verdacht auf einen akuten Myokardinfarkt effektiv ausgeschlossen wurden.

Eine australische Studie bewertete die diagnostische Genauigkeit des Beckman hs-cTnI-Assays in Verbindung mit verschiedenen beschleunigten Diagnosepfaden, einschließlich EDACS-, ADAPT- und HEART-Scores (8). Die Signalwege ADAPT, EDACS und HEART zeigten eine hohe klinische Sensitivität für akuten Myokardinfarkt (96,9 % für ADAPT und 97,9 % für EDACS und HEART), aber eine geringere Sensitivität für akutes Koronarsyndrom (≤ 95,0 % für alle). Alle Risikoscores ermöglichten eine schnelle Überweisung der Hälfte der ED-Patienten zu objektiven Tests und stuften eine beträchtliche Anzahl von Patienten ohne MACE als risikoarm ein (64,3 %, 62,5 % bzw. 49,8 % für ADAPT, EDACS und HEART).

Der Roche Elecsys Troponin T Gen 5 STAT ist für die Analysegeräte cobas e411, e601, e602 und e801 zugelassen. Die ermittelten Grenzwerte lagen insgesamt bei 19 ng/L, bei Frauen bei 14 ng/L und bei Männern bei 22 ng/L (9). Die Studie „Rapid Evaluation of Acute Myocardial Infarction in the United States“ (REACTION-US) bewertete die diagnostische Leistung auf der Grundlage von Ergebnissen unterhalb des LoQ (6 ng/l) und einem Basislinien-/30-Minuten-Algorithmus (Basislinienwert von weniger als 8 ng/l). und 30-Minuten-Delta von weniger als 3 ng/L) (10). Aus dieser Studie geht hervor, dass Patienten, bei denen die Verwendung des LoQ- und des Baseline/30-Minuten-Algorithmus ausgeschlossen wurde, einen NPV von 100 % und eine Sensitivität von 100 % haben.

Darüber hinaus berichtete eine prospektive Multisite-Studie, die an acht Standorten in den USA durchgeführt wurde, über eine Verbesserung des NPV von 98,3 % auf 99 % für MACE nach 30 Tagen, wenn hs-cTnT als Ausgangswert unter dem LoQ von 6 ng/L allein verwendet wurde, im Vergleich zum LoQ in Verbindung mit ein HERZ-Score (11). Diese Studie spiegelt die Bedeutung der Berücksichtigung anderer Risikofaktoren bei der Beurteilung eines akuten Myokardinfarkts wider.

Die High-Sensitivity Cardiac Troponin I in the United States (HIGH-US)-Studie bewertete die klinische Leistung des Siemens Atellica IM hs-cTnI-Assays unter Verwendung geschlechtsspezifischer 99. URLs, die von der AACC Universal Sample Bank abgeleitet wurden (Männer: 53 ng/l). ; Weibchen: 34 ng/L). Ungefähr 3 Stunden nach der Vorstellung betrug die klinische Sensitivität und Spezifität bei allen Patienten >90 %, mit einem NPV von ≥98 % (12).

Darüber hinaus identifizierte ein optimierter Schwellenwert von <5 ng/L bei der Vorstellung sicher 47 % aller Patienten als risikoarm, was zu einer Sensitivität von 98,8 % und einem NPV von 99,7 % für akuten Myokardinfarkt und einer Sensitivität von 98,6 % und einem NPV von 99,6 % führte. für das 30-Tage-Risiko eines akuten Myokardinfarkts oder Todes (13). Diese Studie validierte auch spezifische Grenzwerte der von der ESC-Richtlinie empfohlenen beschleunigten Diagnoseprotokolle in dieser vielfältigen US-Bevölkerung und zeigte, dass ein 0/1-Stunden- oder 0/2- bis 3-Stunden-Algorithmus mit akzeptabler Leistung und Ergebnissen verwendet werden kann.

Wenn die TIMI-, HEART- und sEDACS-Scores in dieser Kohorte verwendet und mit dem Siemens Atellica hs-cTnI-Assay ergänzt wurden, war der TIMI-Score überlegen bei der Identifizierung von Patienten mit einem Risiko für AMI oder Tod innerhalb von 30 Tagen (100 %). Allerdings identifizierten die sEDACS- und HEART-Scores deutlich mehr Patienten mit geringem Risiko als der TIMI-Score (34,5 %, 36,6 % bzw. 12,1 %), was eine schnellere Entlassung aus der Notaufnahme ohne weitere Tests ermöglicht (14).

Dimension VISTA High Sensitivity TnI, EXL High-Sensitivity TnI und Advia Centaur sind ebenfalls hs-cTnI-Assays von Siemens mit ähnlicher klinischer Leistung wie Atellica. Aufgrund der fehlenden Standardisierung und Harmonisierung von hs-cTnI-Tests selbst innerhalb eines Herstellers weisen jedoch alle Tests unterschiedliche 99. Perzentile, analytische Parameter und klinische Leistung auf.

Mehrere Studien haben den potenziellen Nutzen von Algorithmen für maschinelles Lernen gezeigt, um individuelle und objektive Bewertungen der Wahrscheinlichkeit eines Myokardinfarkts zu ermöglichen und so Patienten mit niedrigem und hohem Risiko für die Triage in der Notaufnahme schnell zu identifizieren (15). Die alters- und geschlechtsabhängigen Unterschiede im hs-cTnI sowie die Variabilität der Probenahmezeiten können eine schnelle Beurteilung eines akuten Myokardinfarkts zu einer Herausforderung machen.

In einer Studie wurde ein maschineller Lernalgorithmus (Myokard-Ischemic-Injury-Index [MI3]) untersucht, der Alter, Geschlecht und hs-cTnI-Konzentrationen zu Studienbeginn und 30 Minuten bei 529 Patienten berücksichtigt, die auf einen möglichen akuten Myokardinfarkt untersucht wurden. Der MI3 generiert einen Indexwert von 0 bis 100, der die Wahrscheinlichkeit eines akuten MI widerspiegelt, und teilt Patienten anhand des MI3-Scores in drei Kategorien ein: geringes Risiko (≤ 3,13), mittleres Risiko (> 3,13–51,0) und hohes Risiko (>). 51,0).

Im Rahmen der Studie wurden Patienten nach 30–45 Tagen wegen schwerwiegender unerwünschter kardialer Ereignisse (MACEs) beobachtet. Die Sensitivität für einen akuten MI betrug 100 % mit einem MI3-Wert ≤ 3,13 und 353 (67 %) schlossen nach 30 Minuten aus. Nach 30–45 Tagen gab es 2 (0,6 %) MACEs (2 nicht kardiale Todesfälle) in der Gruppe mit niedrigem Risiko, in der Gruppe mit mittlerem Risiko 4 (3,0 %) MACEs (3 akute Myokardinfarkte, 1 kardialer Tod). und in der Hochrisikogruppe 4 (9,1 %) MACEs (4 akute Myokardinfarkte, 2 Herztodesfälle). Die Ergebnisse dieser Studie versprechen die Identifizierung von Kohorten mit geringem Risiko, die dann möglicherweise früher entlassen werden.

Ein weiterer spannender Wachstumsbereich sind hs-cTn Point-of-Care (POC)-Assays. Die Implementierung von POC-Tests bietet die Möglichkeit, hs-cTn in verschiedenen Gesundheitseinrichtungen einzusetzen und die Zeit zwischen Probenentnahme und Test zu verkürzen, was letztlich Entscheidungen zur klinischen Versorgung beschleunigt (16).

Zu den aktuellen Anforderungen für hs-cTn-POC-Assays gehören eine vergleichbare analytische Leistung wie die des Zentrallabor-hs-cTnI-Assays und die Tatsache, dass die Testergebnisse der geschwindigkeitsbestimmende Schritt im Diagnoseweg sein müssen (17). Aktuelle Studien zeigen vielversprechende Daten mit dem Siemens Atellica VTLi-Vollblut-hs-cTnI-Assay, der die analytischen Kriterien erfüllt und eine klinische Sensitivität von ≥99 % für akuten Myokardinfarkt und ≥99,5 % NPV (18-19) aufweist. Angesichts der jüngsten Fortschritte in der hs-cTn-POC-Technologie stehen künftige potenzielle Möglichkeiten zur Integration von Tests in die klinische Versorgung hoffentlich in der Nähe.

Kang Xiong-Hang, PhD, ist Fellow für klinische Chemie am Hennepin County Medical Center in Minneapolis, Minnesota. +E-Mail: [email protected]

Amy K. Saenger, PhD, DABCC, FAAC, ist medizinische Leiterin der klinischen Labore am Hennepin County Medical Center in Minneapolis, Minnesota. +E-Mail: [email protected]