Biomarker für Gehirnerschütterungen: Wo sie jetzt stehen

Autor:Paul R. Johnson, PhD, DABCC //Datum:1. September 2020 //Quelle:Klinische Labornachrichten

A: Eine Gehirnerschütterungsverletzung – die milde Form des Schädel-Hirn-Traumas (mTBI) – ist für die Mehrzahl der Schädel-Hirn-Trauma-Fälle verantwortlich, ist aber auch die am schwierigsten zu diagnostizierende Form des Schädel-Hirn-Traumas. Zu den derzeit zur Beurteilung von TBI verwendeten klinischen Instrumenten gehören die Glasgow Coma Scale (GCS), Neuroimaging-Modalitäten und Serumbiomarker. GCS ist ein Beobachtungstool zur Bewertung der Augen-, verbalen und motorischen Funktionsreaktionen von Patienten mit Verdacht auf TBI. Dieses Tool übersieht jedoch häufig mTBI, da die Reaktionen dieser Patienten tendenziell mit denen einer gesunden Person vergleichbar sind. Frustrierend ist, dass die Bestätigung mit einer kranialen Computertomographie (CCT) auch nicht immer zuverlässig ist, da negative CCT-Scans (d. h. keine erkennbaren Läsionen) auch bei Patienten mit mTBI häufig vorkommen. Dieser Mangel an zuverlässigen Diagnosemethoden hat die Bemühungen vorangetrieben, gehirnspezifische Serumbiomarker für Gehirnerschütterungen zu finden.

Bei den meisten Gehirnerschütterungs-Biomarker-Tests handelt es sich um Immunoassays, die aus dem Gehirn stammende Proteine ​​messen, die überwiegend von neuronalen Zellkörpern, Astrogliazellen, Axonen oder der Myelinscheide produziert werden. Nach einer Kopfverletzung gelangen diese Proteine ​​leichter in den Blutkreislauf, wodurch ihr Spiegel innerhalb von Minuten bis Stunden über den Ausgangswert ansteigt. Zu den am besten untersuchten Protein-Biomarkern für Gehirnerschütterungsverletzungen gehören saures Glia-Fibrillen-Protein (GFAP); Ubiquitin C-terminale Hydrolase-L1 (UCH-L1); Calcium-bindendes Protein S100, Beta-Isoform (S100β); Myelin-Basisprotein; neuronenspezifische Enolase; und Prostaglandin-D-Synthase.

Von diesen haben nur GFAP- und UCH-L1-Testkits eines einzigen Herstellers die Zulassung der Food and Drug Administration für den Einsatz in der In-vitro-Diagnose in den USA erhalten. International wurden auch andere Testmarker wie S100β für den diagnostischen Einsatz zugelassen.

Zu den potenziellen Vorteilen von Serumbiomarkern für die Beurteilung von Gehirnerschütterungsverletzungen gehören eine minimalinvasive Probenentnahme, eine schnellere Durchlaufzeit der Testergebnisse und Kosteneinsparungen durch den Wegfall teurer bildgebender Tests wie CCT.

Es gibt jedoch viele Hindernisse für die Implementierung dieser Biomarker in Routinetests. Zu diesen Hindernissen gehören die geringe Marktverfügbarkeit zugelassener Testkits und die mangelnde Standardisierung zwischen den Plattformen sowie die Herausforderung, die erforderliche analytische Empfindlichkeit zu erreichen, um sehr niedrige Serumkonzentrationen dieser Biomarker in gesunden/nicht erkrankten Bevölkerungsgruppen zuverlässig nachzuweisen.

Derzeit beschränkt sich der klinische Einsatz dieser Biomarker auch auf den Ausschluss einer Gehirnerschütterung. Dies liegt daran, dass Gehirnerschütterungs-Biomarker im Allgemeinen eine ausgezeichnete diagnostische Sensitivität (d. h. eine niedrige Falsch-Negativ-Rate), aber eine schlechte Spezifität im Vergleich zum CCT, dem anerkannten Goldstandard-Referenztest, aufweisen. Daher müssen sich Patienten mit positiven Biomarker-Testergebnissen einem bestätigenden CCT-Scan unterziehen, um falsch positive Ergebnisse auszuschließen.

Ein wichtiges Ziel ist die Verbesserung der Zuverlässigkeit positiver Testergebnisse für mTBI. Bisher haben Forscher auf diesem Gebiet einige Erfolge erzielt, indem sie Ergebnisse mehrerer Biomarker kombiniert haben, um diagnostische oder prädiktive Ergebnismaße zu verbessern.

Ein anderer möglicher Weg, dies zu erreichen, wäre die Ermittlung zuverlässiger Basiskonzentrationen von Gehirnerschütterungs-Biomarkern bei gesunden Personen mithilfe von Tests, die zuverlässig die sehr niedrigen Blutkonzentrationen messen, die typischerweise in der Allgemeinbevölkerung beobachtet werden. Um einen Ausgangswert festzulegen, würde jede gefährdete Person (z. B. Militärangehörige, Sportler in Kontaktsportarten) in einem gesunden Zustand einem Voruntersuchungstest unterzogen. Anschließend könnte eine serielle Probenahmestrategie verwendet werden, um das anfängliche Ergebnis einer Person mit dem einer Probe zu vergleichen, die nach dem Verdacht auf eine Gehirnerschütterungsverletzung entnommen wurde, ähnlich wie hochempfindliche Troponin-Assays zur Erkennung von Herzverletzungen verwendet werden. Um diesen Ansatz auf mTBI-Patienten anzuwenden, müssten die Forscher auf diesem Gebiet außerdem gemeinsam einen kritischen Differenz-/Referenzänderungswert bestimmen, der auf eine positive Veränderung hinweist. Dieser Wert könnte auf klinischen Ergebnisstudien, biologischen Variationsschätzungen, Expertenkonsens oder einer Kombination davon basieren.

Paul R. Johnson, PhD, DABCC, ist außerordentlicher Professor für klinische Laborwissenschaft an der Upstate Medical University in Syracuse, New York.+E-Mail: [email protected]