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IMMUNTHERAPIE

Leukämie (2023)Diesen Artikel zitieren

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Bei der haploidentischen HLA-Transplantation schützen regulatorische T-Zellen (Tregs), die zusammen mit herkömmlichen T-Zellen (Tcons) infundiert werden, vor der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GvHD) und behalten gleichzeitig den Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt (GvL) bei [1,2,3] . Die GvHD-Prävention könnte auf die CTLA-4-abhängige Herunterregulierung von CD80/CD86 auf dendritischen Zellen (DCs) zurückzuführen sein [4], während der GvL-Effekt mit der Fähigkeit von Tregs zusammenhängen könnte, die Expansion von T-Zellen zu reduzieren, nicht jedoch mit deren Aktivierung [ 5]. Hier haben wir die selektive Lokalisierung der CD161+ Tregs im Knochenmark transplantierter Patienten beschrieben. Diese Population, von der bereits beschrieben wurde, dass sie entzündungsfördernde Zytokine produzieren kann [6], könnte für die Entwicklung einer Mikroumgebung, die in der Lage ist, einen GvL-Effekt aufrechtzuerhalten, von grundlegender Bedeutung sein. 20 Patienten wurden rekrutiert (ergänzende Methoden) und erhielten eine Haplo-HSCT mit 2 × 106/kg Tregs, 1 × 106/kg Tcons und einer Megadosis CD34+-Zellen [1,2,3]. Periphere Blut- (PB) und Knochenmarksproben (BM) wurden 1, 3, 6 und 12 Monate nach der Transplantation entnommen.

BM- und PB-DCs wurden auf dem BD FACS Lyric System (BD Biosciences, La Jolla, CA) unter Verwendung der in der Ergänzungstabelle 1 aufgeführten Antikörper analysiert. DCs wurden nach Anti-CD123 (für plasmazytoide DCs, pDCs) und Anti-CD123 (für plasmazytoide DCs, pDCs) sortiert. CD11c-Abs (für myeloische DCs, mDCs) (Ergänzungstabelle 1) und mittels Echtzeit-RT-PCR auf die Expression von Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 (IDO-1), Interleukin (IL)-6, IL analysiert -10, Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) und Transforming Growth Factor Beta 1 (TGFB1) (Ergänzungstabelle 2). BM- und PB-CD11c+ DCs wurden von Patienten gesammelt und mit autologen CD3+-Zellen co-kultiviert. Um CD161+ Tregs zu erzeugen, wurden Zellen aus PB gesunder Spender (HDs) gereinigt, mit IL-2, IL-6 und TGF-β kultiviert und für Funktionstests verwendet (siehe ergänzende Methoden).

Es wurden ein Student-T-Test und eine ANOVA-Analyse durchgeführt, gefolgt vom Mehrfachvergleichstest von Tukey und Sidak. Alle statistischen Tests wurden bei einem α-Wert von 0,05 mit Stata, Version 13 (StataCorp, College Station, TX, USA; RRID:SCR_012763) und der GraphPad Prism-Software, Version 9 (RRID: SCR_002798, San Diego, CA, USA) ausgewertet. .

Das klinische Ergebnis der eingeschlossenen Patienten (GvHD; Rückfallrate; TRM) entsprach den veröffentlichten Daten [3]. Alle eingeschlossenen Patienten weisen einen vollständigen Spenderchimärismus auf. Die durchflusszytometrische Analyse ergab, dass der Prozentsatz der mDCs im ersten Monat nach der Transplantation in BM-Proben (Bereich: 0,16–2,03 %) signifikant höher war als in PB-Proben (Bereich 0–0,18 %) (Abb. 1A). Von BM abgeleitete mDCs exprimierten 12 Monate nach der Transplantation höhere Konzentrationen des co-stimulierenden Rezeptors CD86 (MFI-Bereiche PB: 411–548; BM: 603–859) (Abb. 1B). Bei den pDCs traten keine Unterschiede auf. RT-PCR zeigte, dass die IL-6- und TGF-β-Expression in PB-mDCs nach der Transplantation allmählich abnahm, während sie in BM-mDCs nahezu unverändert blieb (Abb. 1C, D). Aus diesem Grund war die IL-6-Sekretion zwölf Monate nach der Transplantation in PB-mDCs deutlich geringer als in BM-mDCs (Abb. 1C). Andererseits blieb die Expression des Immun-Checkpoint-Regulators PD-L1 in PB-mDCs im Vergleich zu BM-mDCs extrem hoch (Abb. 1E). Dies weist auf das Vorhandensein einer immunsuppressiven Signatur in PB-mDCs hin. Die Expression der kostimulatorischen Moleküle und Immun-Checkpoints war ähnlich wie bei Carenza et al. [7].

A Der mDC-Prozentsatz war im ersten Monat nach der Transplantation bei BM höher als bei PB (*Student-t-Test: p < 0,05). B BM-abgeleitete mDCs exprimierten im Vergleich zu PB-abgeleiteten mDCs höhere Konzentrationen des co-stimulierenden Rezeptors CD86 (dargestellt als MFI-Werte) (**Student-t-Test: p < 0,01). C, D Echtzeit-RT-PCR zeigte nach der Transplantation eine allmähliche Abnahme der IL-6- und TGF-β-Expression in PB-mDCs, während ihre Werte in BM-mDCs stabil bleiben. (*Studenten-T-Test: p < 0,05). E Echtzeit-RT-PCR zeigte signifikant höhere PD-L1-Spiegel in PB-mDCs im Vergleich zu BM-mDCs (*Student-t-Test: p < 0,05; ***Student-t-Test: p < 0,001). Alle Daten (A–E) werden als Mittelwert ± SD dargestellt. F Die Prozentsätze der CD3+-, CD4+- und CD8+-T-Zellen waren zwischen BM und PB sowie zwischen frühen und späten Nachbeobachtungsphasen vergleichbar (Student-t-Test: p > 0,05) (ANOVA: p > 0,05). Die Daten werden als Mittelwert dargestellt. G Linkes Feld. Von BM abgeleitete CD8+ T-Zellen zeigten eine höhere Expression des co-stimulierenden Rezeptors CD28 als von PB abgeleitete CD8+ T-Zellen (30,3 % ± 18,8 vs. 9,2 % ± 4,9; *Student-t-Test: p < 0,05). Die Daten werden als Mittelwert ± SD dargestellt. Rechtes Panel. Die Expression des Immun-Checkpoint-Inhibitors PD-1 war bei PB-abgeleitetem CD4+ (69 % ± 29 vs. 24 % ± 11; *Student's t-Test: p < 0,05) und CD8+ (65 % ± 25 vs. 4 % ±) signifikant höher 3; *Student-t-Test: p < 0,05) T-Zellen als in BM-abgeleiteten T-Lymphozyten. Die Daten werden als Mittelwert ± SD dargestellt. H CD3+/CFSE+-mDCs-Kokulturen zeigten eine T-Zell-Proliferationsrate, die deutlich höher war, wenn T-Zellen in Gegenwart von BM-mDCs kultiviert wurden (25 % ± 7,2 vs. 6,7 % ± 8,7; *Student-t-Test: p < 0,05). ). Die Daten werden als Mittelwert ± SD von 3 unabhängigen Experimenten dargestellt.

Die Analyse des T-Zell-Kompartiments zeigte, dass, obwohl die Prozentsätze von CD3+-, CD4+- und CD8+-Zellen in BM und PB vergleichbar waren (Abb. 1F), BM-abgeleitete CD8+-T-Zellen im 3. Monat eine höhere Expression des Co aufwiesen -stimulatorischer Rezeptor CD28 im Vergleich zu PB-abgeleiteten CD8+ T-Zellen (30,3 ± 18,8 vs. 9,2 ± 4,9; Student-t-Test: p < 0,05) (Abb. 1G, linkes Feld). Darüber hinaus war die Expression des Immun-Checkpoint-Inhibitors PD-1 im 3. Monat sowohl bei PB-abgeleitetem CD4+ (69 % ± 29 vs. 24 % ± 11) als auch bei CD8+ (65 % ± 25 vs. 4 % ± 3) signifikant höher ; Student-T-Test: p < 0,05) T-Zellen als in BM-abgeleiteten T-Lymphozyten (Abb. 1G, rechtes Feld). T-Zellen sowohl aus BM als auch aus PB exprimieren sehr geringe Mengen des T-Zell-Erschöpfungsmarkers TIM3 (CD8+: 1,93 % ± 1,46 in PB vs. 1,87 % ± 1,45 in BM; CD4+: 1,10 % ± 1,22 in PB vs. 5,43 % ± 5,35 in). BM), ohne signifikante Unterschiede zwischen den beiden Kompartimenten (Student-T-Test: p > 0,05). Die Rettung von CD8+-Zellen durch PD-1-Targeting ist CD28-abhängig und der kostimulatorische T-Zell-Rezeptor ist ein primäres Ziel für die PD-1-Hemmung [8].

Um die Rolle von mDCs bei der Aktivierung/Hemmung von T-Zellen in der BM- oder PB-Mikroumgebung transplantierter Patienten zu untersuchen, führten wir gemischte Lymphozytenkulturen durch, in denen CD3+-T-Zellen (von Patienten im 3. Monat nach der Transplantation gewonnen) zusammen mit kultiviert wurden autologe BM- oder PB-abgeleitete mDCs. Diese In-vitro-Studien zeigten, dass die T-Zell-Proliferation signifikant höher war (25 % ± 7,2 vs. 6,7 % ± 8,7; Student-t-Test: p < 0,05), wenn T-Zellen in Gegenwart von BM-abgeleiteten mDCs kultiviert wurden (Abb. 1H). .

Diese Daten zeigen, dass eine haploidentische Transplantation in Verbindung mit einer Tregs/Tcons-Immuntherapie die Rekonstitution von DCs mit einem aktivierenden Phänotyp im BM und einer tolerogenen Aktivität im PB fördert. Darüber hinaus analysierten wir durchflusszytometrische Daten von BM- und PB-Proben mithilfe des T-Rex-Algorithmus (Tracking Responders Expanding). Diese unbeaufsichtigte Analyse des maschinellen Lernens führte dazu, dass wir ab den ersten Monaten nach der Transplantation einen spezifischen Cluster von Treg-Zellen im BM transplantierter Patienten identifizierten, der durch CCR4-, CD161- und HLA-DR-Positivität gekennzeichnet ist (Abb. 2A–C). . Diese Population [6] weist ähnliche phänotypische Eigenschaften wie andere Subpopulationen von Treg-Zellen auf, kann jedoch in Gegenwart entzündlicher Zytokine dazu gebracht werden, das phänotypische Profil von Th17-Zellen zu exprimieren. Insbesondere wurden diese Treg-Zellen im Vergleich zum peripheren Blut in den entzündeten Gelenken von Patienten mit entzündlicher Arthritis angereichert gefunden. In-vitro-Analysen legen jedoch nahe, dass die IL-17-Produktion dieser Treg-Zell-Subpopulation mit „IL-17-Potenzial“ nicht unbedingt mit dem Erwerb einer proinflammatorischen Funktion einhergeht [9]. Interessanterweise unterschied sich der Prozentsatz der CD161 + Tregs nicht zwischen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und akuter lymphoblastischer Leukämie (ergänzende Abbildung 1C). Da die Echtzeit-RT-PCR eine konstante Expression von IL-6 und TGF-β in BM-mDCs zeigte und bereits gezeigt wurde, dass diese beiden Zytokine den Th17-Phänotyp in naiven T-Zellen induzieren können [10], haben wir dies vermutet Sie könnten auch eine Rolle bei der Entwicklung dieser Treg-Subpopulation spielen. Um diese Hypothesen zu bestätigen, stimulierten wir in vitro aktivierte Tregs, gereinigt aus PB von HDs, mit IL-6, TGF-β oder beiden und stellten fest, dass die mit der Kombination der beiden Zytokine stimulierten Zellen nach zehn Tagen Kultur zeigten , eine signifikant höhere Expression von CD161 (Einweg-ANOVA, Tukey HSD-Test: p < 0,01) im Vergleich zu unbehandelten oder mit IL-6 oder TGF-β allein behandelten Zellen (Abb. 2D).

Eine obere Platte. UMAP-Diagramm mit T-REX-Analyse von Knochenmark und peripheren Blut-Tregs basierend auf einem statistischen Schwellenwert von ≥ 95 % Veränderung der Zellphänotypen. Rosa und rote Farben kennzeichnen Bereiche mit phänotypischen Veränderungen, die durch T-REX identifiziert wurden und in Knochenmarksproben häufiger vorkommen. Blaue Bereiche sind mit peripherem Blut angereichert. (Helle Farben: 85–95 % Änderung, dunkle Farben: ≥95 % Änderung). Unteres Panel. DBSCAN-Clustering für die Bereiche mit ≥95 % Veränderung. B Heatmap, die die MEM-Anreicherung von Treg-Markern in DBSCAN-Clustern zeigt. C Prozentsatz der Tregs mit hoher Expression von CCR4, CCR6, CD161, CD39, HLA-DR in Knochenmarks- und peripheren Blutproben. Jeder Patient wird durch eine Linie dargestellt. *p < 0,05 (zweischwänziger Wilcoxon-Test). D PB-abgeleitete Tregs (CD4+CD25highCD127-/low), behandelt mit IL-6 und TGF-β, zeigten nach 10 Tagen Kultur eine signifikant höhere Expression von CD161 (Einweg-ANOVA, Tukey HSD-Test: * p < 0,05, **p < 0,01), im Vergleich zu Zellen, die unbehandelt oder mit IL-6 oder TGF-β allein behandelt wurden. Unbehandelt = Zellen nur mit T Cell TransAct™ und IL-2 aktiviert. Die Daten werden als Mittelwert ± SD von 3 unabhängigen Experimenten dargestellt. E Die Grafiken zeigen die funktionelle Aktivität von CD161+ Tregs. Linkes Feld. Unterdrückungsaktivität von CD161+ Tregs und expandierten Tregs, die als Tregs bezeichnet werden, auf die Proliferation von Trans Act stimulierten Tcons in einer gemischten Lymphozytenreaktion, die über 4 Tage durchgeführt wurde. Die Daten werden als Mittelwert ± SD von 3 unabhängigen Experimenten dargestellt (Zwei-Wege-ANOVA, Sidaks Mehrfachvergleichstest; ****p < 0,0001; ***p = 0,0009). Rechtes Panel. Abtötung der K562-Zelllinie durch Tcons, Verhältnis Effektor:Ziel 1:20. Wo angegeben, wurden Tcons zusammen mit CD161+ Tregs und erweiterten Tregs, die als Tregs bezeichnet werden, in unterschiedlichen Tregs:Tcons-Verhältnissen von 1:2 bzw. 1:5 kultiviert (Mittelwert ± Standardabweichung von 3 Experimenten; einfache ANOVA, Tukey-Mehrfachvergleich). Test: Tcons allein vs. + CD161+ Tregs-Verhältnis 1:2 **p = 0,001; vs. + Tregs-Verhältnis 1:2 ****p < 0,0001; vs. + CD161+ Tregs-Verhältnis 1:5 *p = 0,021; vs. + Tregs-Verhältnis 1:5 ****p < 0,0001; + CD161+ vs. Tregs-Verhältnis 1:2 *p = 0,011; + CD161+ vs. Tregs-Verhältnis 1:5 *p = 0,015). F Durchflusszytometrische Analyse der Expression von RORγt, FOXP3, HLA-DR, CCR4 und CCR6 auf CD161+ Tregs, definiert als CD45+CD3+CD4+CD25highCD127-/lowCD161+ und erweiterten Tregs, bezeichnet als Tregs und definiert als CD45+CD3+ CD4+CD25highCD127-/low (Mittelwert ± SD von 3 Experimenten; Zwei-Wege-ANOVA, Sidaks Mehrfachvergleichstest, **p = 0,005; ****p < 0,0001).

Um in vitro erzeugte CD161+ Tregs besser untersuchen zu können, führten wir außerdem Suppressions- und Zytotoxizitätstests durch, wobei wir als Kontrolle eine Population expandierter Treg-Zellen verwendeten, die von denselben Spendern stammten (n = 3 Fälle) [11, 12]. Für den Suppressionstest wurden Tcons mit autologen CD161+ Tregs oder expandierten Tregs in Treg/Tcons-Verhältnissen von 1:2 und 1:5 kultiviert. Nach vier Tagen Kultur zeigten wir eine signifikant geringere supprimierende Aktivität, die durch CD161+-Tregs im Vergleich zu expandierten Tregs bei Treg/Tcons-Verhältnissen von 1:2 bzw. 1:5 vermittelt wurde (28,7 % ± 2,1; 17,3 % ± 3,8; 44,2 % ±). 7,2; 26,7 % ± 1,1; Einweg-ANOVA: ****p < 0,0001; ***p = 0,0009, Abb. 2E, linkes Feld). Im Gegensatz dazu wurde der Zytotoxizitätstest 24 Stunden nach der Co-Kultivierung von Tcons mit autologen CD161+ Treg- oder expandierten Treg-Zellen (Verhältnisse Tregs/Tcons 1:2 und 1:5) in Gegenwart der Tumorzelllinie K562 durchgeführt (ergänzende Methoden). zeigten, dass CD161+ Tregs eine signifikant höhere Tcons-vermittelte Tumorabtötung im Vergleich zu expandierten Treg-Zellen bei Treg/Tcons-Verhältnissen von 1:2 bzw. 1:5 ermöglichen (38,9 % ± 7,0 vs. 22,2 % ± 5,5; 46,7 % ± 4,3 vs 30,9 % ± 2,3; einfaktorielle ANOVA: *p = 0,0108; *p = 0,015, Abb. 2E, rechtes Feld). Insgesamt stellten wir fest, dass CD161+ Treg-Zellen die Tcons-Proliferation im Vergleich zu expandierten Treg-Zellen in geringerem Maße unterdrücken und eine „permissive“ Tcon-vermittelte Abtötungskapazität begünstigen. Diese Daten legen die Rolle von CD161+ Tregs bei der Vermittlung der Verschiebung in Richtung GvL nahe.

Darüber hinaus zeigte eine eingehende Analyse des CD161+-Treg-Phänotyps eine höhere Expression von CCR4, CCR6 und HLA-DR im Vergleich zu erweiterten Tregs. CD161+ Tregs zeigten auch eine höhere Expression von RORγt, dem Transkriptionsfaktor für die Th17-Linie [13]. Im Gegenteil, die FOXP3-Expression unterschied sich nicht zwischen den beiden Zellpopulationen, was den Beweis bestätigt, dass es sich bei beiden um Tregs handelt (Abb. 2F).

Weitere Studien sind erforderlich, um zu klären, ob CD161+ Tregs nur eine permissive Rolle gegenüber GvL spielen oder ob sie eine aktive Rolle spielen und eine proinflammatorische Wirkung in der Mikroumgebung des Knochenmarks ausüben. Unsere Ergebnisse legen jedoch nahe, dass CD161+ Tregs aus der Interaktion von Tregs mit BM-abgeleiteten mDCs entstehen [14], die IL-6 und TGF-β produzieren.

Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen von Ruggeri et al. überein. [15], die die Hypothese aufstellen, dass die Fähigkeit von Spender-Tregs, GvHD zu hemmen und gleichzeitig die GvL-Reaktivität aufrechtzuerhalten, auf den vorherrschenden CD45RO+CXCR4-Phänotyp zurückzuführen ist, der sie daran hindern würde, ihre unterdrückende Aktivität im Knochenmark zu lokalisieren und auszuüben. Somit ist der von Ruggeri et al. vorgeschlagene Mechanismus. könnte in den ersten Wochen nach der Transplantation vorherrschend sein, während in den folgenden Monaten die Aufrechterhaltung einer wirksamen GvL-Reaktivität auf die Entwicklung der CD161+ Treg-Population im Knochenmark zurückzuführen sein könnte.

Ein tiefergehendes Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Tregs und DCs könnte die Grundlage für zukünftige Therapiestrategien sein, die in der Lage sein werden, GvL im BM selektiv zu fördern und eine immunsuppressive Mikroumgebung in peripheren Geweben zu induzieren und so dem Ausbruch von GvHD entgegenzuwirken.

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Diese Arbeit wurde von der italienischen Vereinigung gegen Leukämie-Lymphom und Myelom (AIL), Sektion L'Aquila, Italien, unterstützt. Diese Forschung wurde vom italienischen Gesundheitsministerium finanziert (Abgeschlossene Forschung, RF-2016-02364383 an MDI).

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Francesco Guardalupi, Carlo Sorrentino.

Abteilung für Medizin und Alterungswissenschaften, Universität Chieti-Pescara, Chieti, Italien

Francesco Guardalupi, Carlo Sorrentino, Giulia Corradi, Francesca Ulbar, Bianca Fabi und Mauro Di Ianni

Abteilung für Onkologie und Hämatologie, Krankenhaus Pescara, Pescara, Italien

Raffaella Giancola, Stefano Baldoni, Francesco Restuccia, Stella Santarone, Patrizia Accorsi und Mauro Di Ianni

System Cancer Immunology, Comprehensive Cancer Centre, King's College London, London, Vereinigtes Königreich

Rosa Andres Ejarque, Jessica Timms und Shahram Kordasti

Abteilung für Medizin und Chirurgie, Universität Perugia, Perugia, Italien

Paolo Sportoletti, Filomena De Falco, Emanuela Rosati, Alessandra Carotti, Franca Falzetti, Andrea Velardi, Massimo Fabrizio Martelli, Antonio Pierini und Loredana Ruggeri

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Alle Autoren haben die endgültige Version des Papiers überarbeitet und genehmigt. FG, CS, GC, RG, SB, FU, BF, FDF, RAE, JT führten experimentelle In-vitro-Forschung durch, interpretierten Daten und führten statistische Analysen und Zahlen durch; SK überwachte experimentelle Daten; SS, FR, AC, FF, AP, LR, AV und MFM führten die klinische Studie durch und lieferten klinische Daten; PA, PS und ER lieferten kritische Vorschläge; MDI entwarf die Forschung, konzipierte das Projekt und überwachte die Arbeit; FG, CS, GC und MDI haben den Artikel geschrieben.

Korrespondenz mit Mauro Di Ianni.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Guardalupi, F., Sorrentino, C., Corradi, G. et al. Eine entzündungsfördernde Umgebung im Knochenmark von Treg-transplantierten Patienten stimmt mit dem Graft-versus-Leukämie-Effekt überein. Leukämie (2023). https://doi.org/10.1038/s41375-023-01932-x

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Eingegangen: 21. Januar 2023

Überarbeitet: 3. Mai 2023

Angenommen: 30. Mai 2023

Veröffentlicht: 07. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41375-023-01932-x

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